Corea De Huntington

Introducción

Las enfermedades genéticas producidas por mutación en los genes se presentan con una frecuencia muy baja, sin embargo son responsables de padecimientos hereditarios que usualmente afectan considerablemente la calidad de vida de los pacientes. También tienen una repercusión considerable a nivel familiar, no solo por el nivel discapacitante, sino por la angustia que conlleva transmitirla a las siguientes generaciones.

La Corea o Enfermedad de Huntington (HD), conocida también como el Mal de San Vito, es un ejemplo de estas patologías hereditarias. Fue reconocida en 1872 por el médico norteamericano George Summer Huntington, basado en un estudio realizado a una madre y su hija que presentaban movimientos coreicos, deterioro mental progresivo y tendencias suicidas.

La Enfermedad de Huntington no es la única corea hereditaria que existe8, por lo que la única manera de hacer un diagnóstico definitivo es mediante un cariotipo.

La prevalencia está estimada entre 5 y 10 personas afectadas por cada 100,000 habitantes, entre poblaciones de Europa Occidental y descendientes10. No hay suficientes datos que permitan calcular la incidencia en Costa Rica10, sin embargo, sí se han realizado estudios que han permitido confirmar ciertas características hereditarias de la enfermedad10. Para el año 2007, se había hecho análisis de 38 costarricenses pertenecientes a 4 familias diferentes. De estos individuos, 7 tenían diagnóstico clínico de HD y 18 presentaban la mutación característica de Huntingtons.

Etiología

Las enfermedades genéticas se producen por mutaciones que pueden ocurrir a nivel del genoma, del cromosoma o de los genes. Son el resultado de imperfecciones que se producen por azar en el proceso de replicación de ADN o por efecto de agentes físicos o químicos6. La mutación a nivel de genes se presenta con una frecuencia muy baja4, sin embargo, existen casos en los cuales la lesión en los genes no es resuelta y por lo tanto se transmite a la siguiente generación.

El mecanismo mutacional responsable de la Enfermedad de Huntington se conoce como expansión de trinucleótidos repetidos. Existen evidencias de que se origina a lo largo de las divisiones mitóticas de las células germinales (gametos). La mutación es inestable4, lo que significa que el tamaño de la secuencia repetida varía cuando las células se dividen.

En el caso particular de Huntington, el trinucleótido CAG (Citosina-Adenina-Guanina)4,10 se repite más de 36 veces en un gen denominado HD10 o IT15. Este gen se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 4 y es el responsable de producir una proteína llamada huntingtin (htt). La función es aún desconocida4, sin embargo se expresa altamente en el cerebro, fundamentalmente en el citoplasma. El mecanismo que provoca la expansión y la vía que lleva a la neurodegeneración es uno de los muchos aspectos de la proteína htt que no han sido explicados hasta el momento.

La proteína htt mutada es completamente dominante4 y dado que el cromosoma afectado pertenece a los autosomas (cromosomas no sexuales), se dice que esta enfermedad presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Todos los individuos que hereden el alelo mutado eventualmente desarrollarán la enfermedad, a menos que mueran de otras causas antes del inicio de los síntomas10.

El número de repeticiones influye en el grado de degeneración neuronal y en la edad en que los síntomas empiezan a manifestarse. Un individuo normal tiene entre 6 y 36 repeticiones.

Mientras mayor sea el número de repeticiones, mayor será el grado de lesión que se observa en el cuerpo estriado.

La edad de inicio es inversamente proporcional al número de repeticiones de CAG. Mientras más repeticiones de la cadena de trinucleótidos estén presentes, la edad de inicio será menor.

Este patrón fue confirmado en el estudio hecho en Costa Rica.

Las expansiones entre 40 y 50 repeticiones de CAG son vistas con frecuencia en personas que presentan síntomas entre los 30 y 50 años. El HD juvenil se asocia con casos que sobrepasan las 70 repeticiones. Desgraciadamente, el conocimiento actual de la Enfermedad de

Huntington aún no permite predecir con exactitud el momento en que los síntomas van a aparecer.

Otro patrón que actualmente se estudia es la relación entre el progenitor que hereda el gen mutado y la cantidad de repeticiones del trinucleótido CAG. Cuando la transmisión es vía materna, el alelo es de igual o menor tamaño (menos repeticiones). Cuando la transmisión es paterna, la mutación en el hijo o hija tiende a ser de mayor tamaño (más repeticiones).

La detección de los portadores de la enfermedad en fases presintomáticas es ahora posible gracias a las técnicas de biología molecular. Aunque existen ciertos problemas legales y éticos en el uso del consejo genético en estos casos, se debe tener en cuenta que permite a los padres calcular la probabilidad de tener un hijo o hija que va a desarrollar HD.

Fisiopatología

Como se mencionó anteriormente, la expansión de trinucleótidos CAG conduce a la aparición de la proteína htt mutada con una capacidad anormal de agregación que es directamente proporcional al número de repeticiones. La presencia de esta proteína mutada altera las dendritas y posteriormente produce la muerte neuronal por apoptosis. Hay evidencia de disfunción neuronal inicialmente en el Cuerpo Estriado. En etapas avanzadas de la enfermedad se observa atrofia, especialmente en el Putamen.

Las lesiones también están patológicamente caracterizadas por la proliferación de astrocitos en el sistema nervioso central (gliosis). Algunos autores mencionan específicamente el proceso de astrocitosis reactiva4. Los astrocitos son las células más grandes de la neuroglía1 (células de apoyo del SNC). Se piensa que estas células están relacionadas con la cicatrización del tejido dañado.

Anatomía Patológica

A pesar que la proteína mutada se encuentra en muchos lugares a lo largo del Sistema

Nervioso Central, la neurodegeneración aparece específicamente en el Cuerpo Estriado y en la corteza cerebral4. La razón por la cual las lesiones se concentran en estas áreas es

desconocido4.

El Cuerpo Estriado es parte de los Ganglios Basales, que son un grupo de núcleos de masa gris interconectados que participan en funciones motoras y no motoras. Se encuentran en la profundidad de la sustancia blanca de cada hemisferio cerebral. Algunos textos se refieren a ellos como Núcleos Basales, sin embargo ese término no es utilizado por la mayoría de los

Neurocientíficos.

Los Ganglios Basales están asociados principalmente con el inicio y fin de los movimientos voluntarios e involuntarios9, así como el control de los ajustes requeridos por los mismos. La función no motora de los Ganglios Basales se relaciona con procesos cognitivos y la emoción.

Las lesiones en estos núcleos producen alteraciones del movimiento tales como coreas, atetosis, balismos, distonias y tics. Nótese la diferencia respecto a las lesiones en la corteza cerebral que usualmente provocan pérdida total de movimiento1.

El Cuerpo Estriado está formado por tres núcleos llamados: Caudado, el Putamen y el Globo Pálido.

El Núcleo Caudado es una estructura en forma de C que se encuentra superior al tálamo. Tiene tres porciones: cabeza, cuerpo y cola1. La Cabeza del Núcleo Caudado se encuentra en contacto con una de las paredes del ventrículo lateral. Está asociado con el Sistema Límbico9, especialmente su parte anterior. Por esta razón se dice que tiene relación con emociones tales como ira, placer, docilidad y afecto9. Algunos estudios indican que la actividad de las neuronas en este núcleo se puede apreciar antes de los movimientos oculares9 y que está asociado también con procesos cognocitivos.

El Putamen y el Globo Pálido se encuentran laterales al tálamo y separados del mismo por la cápsula interna. El Putamen se encuentra más cerca de la corteza cerebral mientras que el Globo Pálido se encuentra más profundo. La actividad de las neuronas del Putamen precede a los movimientos corporales9, especialmente brazo, pierna y cara. El Globo Pálido participa en la regulación del tono muscular de ciertos movimientos. Estos dos ganglios forman una estructura que se conoce como Núcleo Lenticular.

En etapas avanzadas de la Enfermedad de Huntington se observa dilatación de los cuernos frontales de los ventrículos laterales y los característicos ventrículos en vagón4 (atrofia de la cabeza del núcleo caudado). También se observa una retracción de las dendritas, predominantemente en la corteza cerebral4. Mientras que la atrofia en los Ganglios Basales explica los trastornos de movimiento, la lesión en la corteza cerebral tiende a explicar los problemas psiquiátricos, incluida la demencia .progresiva asociada a los cambios de personalidad.

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