Efectos De La Cocaína Revertidos

Efectos de comportamiento de la cocaína revertidos.

El consumo de la cocaína produce cambios duraderos mediante la alteración de la fuerza de conexión entre las neuronas. El hallazgo de que estos cambios se pueden revertir en ratones sugiere estrategias que podrían utilizarse para tratar la adicción a las drogas.

La plasticidad sináptica -el proceso por el cual las conexiones (sinapsis) entre las células nerviosas se hacen más fuertes o más débiles en función de su nivel de actividad- es esencial para el desarrollo normal y el aprendizaje. Pero la plasticidad sináptica tiene también un rol en las enfermedades cerebrales, incluyendo las que resultan por el abuso de drogas. La comprensión de este rol es un problema desafiante. Durante la década pasada, investigadores de la drogadicción han hecho progresos hacia esta meta, ayudados por el hecho de que las diferentes facetas de la adicción pueden ser modeladas en animales e involucrar a circuitos cerebrales bien caracterizados. De estos estudios, sabemos que el abuso de las drogas produce plasticidad sináptica en “los circuitos de recompensa del cerebro” y que esto contribuye a los comportamientos relacionados con la adicción.

El doctor Vincent Pascoli estudió la plasticidad sináptica asociada con la sensibilización conductual inducida por la cocaína -el aumento de la respuesta conductual a una droga que se produce en el transcurso de una administración repetida y que persiste mucho tiempo después de suspender la exposición a esta. Incluso una sola exposición a la cocaína en ratones puede producir sensibilización a los efectos estimulatorios de la droga (hiperactividad), mejorando así la respuesta locomotora a una posterior inyección "reto" de la cocaína. Las opiniones difieren acerca de la relevancia clínica de la sensibilización, pero de acuerdo con una teoría de la adicción influyente, las propiedades motivacionales de incentivo de la cocaína (que produce a los usuarios quererla) se someten a la sensibilización.

Los autores se concentraron en una parte del cerebro conocida como el nucleus accumbens (http://es.wikipedia.org/wiki/N%C3%BAcleo_accumbens) y su principal tipo de célula, “la neurona medio espinosa” (médium spiny neuron) (MSN). Estas neuronas reciben e integran señales de entrada –en forma de moléculas de glutamato- desde las regiones corticales y límbicas del cerebro que controlan comportamientos motivados, y luego señalan a los circuito de motor para desencadenar a una respuesta de comportamiento (fig 1)

Hay evidencia de que las sinapsis de glutamato y las MSN se refuerzan en roedores sensibilizados con cocaína, pero exactamente cuál sinapsis es reforzada es controversial.

Para responder a estas preguntas fundamentales, Pascoli le dio a ratones una sola inyección de solución salina o cocaína, usando una cantidad suficiente de la droga para producir “un golpe” en la sensibilización locomotora. Ellos tomaron muestras del cerebreo del ratón siete días después, y usaron una estimulación de alta frecuencia (pulsos eléctricos HFS) para producir la potenciación a largo plazo de las sinapsis de glutamato en las neuronas MSN de la muestra de nucleus accumbens. La potenciación a largo plazo (LTP) es una forma de plasticidad sináptica en el que la mayor actividad fortalece las sinapsis de glutamato, a menudo a través de la inserción en la membrana neuronal de receptores de glutamato adicionales conocidos como receptores AMPA.

Los autores encontraron que la magnitud de HFS-LTP inducida produce en las neuronas expuestas a la cocaína fue de aproximadamente la mitad de la observada en los controles tratados con solución salina. Esto podría explicarse si la cocaína elimina selectivamente HFS-LTP inducida en una subpoblación de MSN. Pero cuáles?

Las neuronas MSN se pueden clasificar en función de si expresan el subtipo D1 o D2 de receptores de dopamina (D1R o D2R). Estas subpoblaciones suelen tener objetivos de proyección distintas y diferentes funciones, aunque las distinciones son menos claros en el nucleus accumbens que en el cuerpo estriado dorsal vecino. Para distinguir entre estas subpoblaciones, Pascoli usó ratones transgénicos que expresa una proteína fluorescente verde, ya sea en D1R o D2R que expresaban MSN. Que por lo tanto una sola exposición a la cocaína abolió a que la HFS-LTP fuera inducida selectivamente en neuronas D1R.

Crucialmente, los autores encontraron que la supresión no fue causa por daño al mecanismo que provoca la LTP. Más bien, mostraron que las sinapsis en las neuronas D1R se habían reforzado por la cocaína, y por lo tanto no podía ser potenciado aún más por los HFS. Esta potenciación inducida por la cocaína depende de los mismos mecanismos que subyacen LTP inducida por los HFS en el nucleus accumbens, es decir, la activación de un subgrupo de receptores de glutamato llamados receptores NMDA, y la vía de señalización de ERK. Así, cuando Pascole le dio a los ratones un inhibidor de la vía de ERK antes de la inyección de cocaína, no se produjo ninguna potenciación inducida por la cocaína permitiendo a la HFS-LPT inducida a ser provocada.

Los autores también observaron que el curso de tiempo de la potenciación inducida por cocaína en D1R MSN reflejaba la de la sensibilización locomotora: ambas sensibilizaciones y la potenciación sináptica fueron observados después de una semana de la inyección de cocaína, pero se ausentaron después de un mes. La pregunta del millón es si la potenciación sináptica está causalmente implicada en la sensibilización. Para descubrirlo, Pascoli probó un proceso de reversión de potenciación sináptica –un proceso conocido como despotenciación- podría también revertir la sensibilización locomotora. Para hacer esto, usaron un método optogénico (http://en.wikipedia.org/wiki/Optogenetics) en el cual los terminales de los nervios que sobresalen de la corteza infralímbica hacia el nucleus accumbens de ratones fueron modificados para que pudieran ser despolarizos por pulsos de luz. Los autores le dieron a estos ratones una sola inyección de cocaína, y les aplicaron pulsos de luz 7 días después usando un protocolo que produce despotenciación en la sinapsis de las neuronas MSN. Extraordinariamente, cuando les dieron una inyección 45 minutos después de la despotenciación, los ratones no exhibieron sensibilización locomotora.

Pascoli confirmó estos descubrimientos usando un protocolo diferente (consistía en cinco inyecciones diarias de cocaína) que produce una sensibilización más robusta en los ratones. Ellos descubrieron que cuando la despotenciación optgénica se llevó a cabo en 10 días, justo antes de una dosis de cocaína, la expresión de la sensibilización motora en los animales fue impedida. En un experimento clave, los autores mostraron que este efecto era de larga duración- una inyección de cocaína dada a los ratones 5 días después de la despotenciación todavía era incapaz de provocar una respuesta locomotora sensibilizada.

Estos resultados son emocionantes porque ellos ofrecen esperanza ya que algunas de las neuroadaptaciones asociadas a la exposición a la cocaína son reversibles.

Esto no necesariamente se ha predicho, dado que los adictos muestran cambios muy persistentes en el cerebro y una larga vida de la vulnerabilidad a la recaída. Además, Pascoli y sus colegas difieren de una manera sutil pero importante de los estudios previos que se han dirigido a los mecanismos de plasticidad para inhibir la cocaína. Típicamente, una anormalidad en particular en una sinapsis expuesta la cocaína se ha identificado y luego normalizada con el uso de un reactivo exógeno. En contraste, el enfoque actual del nucleus accumbens normalizó las sinapsis mediante la alteración de su nivel de activación sináptica- eso es, a través del mismo mecanismo fisiológico que el cerebro utiliza para regular la fuerza sináptica. El aprovechamiento de este mecanismo fisiológico puede hacer posible la producción de una normalización más global y duradera de las sinapsis y el comportamiento. En humanos, esto puede lograrse mediante la estimulación cerebral profunda o la estimulación magnética transcraneal, en ligar de la optogenética. De hecho, este enfoque ha demostrado ser prometedor en estudios con animales.

El próximo pasé sería la evaluación en la estrategia de despotenciación en modelos de animales más sofisticados que involucre la auto-administración voluntaria de la droga. Estos modelos miden la motivación de un animal para obtener una medicina basada en el esfuerzo que está dispuesto a gastar – o incluso su disposición a tolerar un castigo- con el fin de hacerlo. La complejidad de la neuroanatomía del sistema de recompensa sin duda será importante. Por ejemplo, las neuronas del nucleus accumbens reciben glutamato de regiones distintas de la corteza infralímbica, regiones que también tienen un papel crítico en la búsqueda de drogas. Aunque, despotenciando una sola vía es suficiente para bloquear la sensibilización locomotora, enfoques más complejos pueden ser necesarios en los experimentos de autoadministración.

Del mismo modo, si bien la diferenciación entre D1R y las células que expresan D2R es un punto de partida útil para estudiar funcionalmente distintas subpoblaciones de MSN en el nucleus accumbens, la cuestión de la segregación del receptor de dopamina es complejo, Por ejemplo, las regiones objetivo de estas subpoblaciones se superponen, y muchos estudios han descubierto efectos cooperativos de D1R y D2R en el nucleus accumbens y conductas afines. Por otra parte, dentro de cualquier población neuronal definido por la expresión de un marcador de proteína particular (como la D1R), solo unas pocas neuronas en realidad pueden contribuir a la salida de comportamiento en una situación en particular. Finalmente, dado que la LTP en el nucleus accumbens es causada probablemente por un aumento en el número de receptores sinápticas de AMPA, es lógico inferir que la despotenciación y la reversión de la sensibilización refleja la eliminación de AMPA de los receptores. Sin embargo, esta conclusión es difícil de conciliar con estudios previos en roedores sensibilizados con cocaína, quienes mostraron que la sensibilización motora puede ser expresada bajo las condiciones en que los niveles de los receptores de AMPA no son elevados- en los primeros tiempos de retiro, por ejemplo, antes de que haya un aumento en el número de los receptores de AMPA.

Ain embargo, la investigación realizada por Pascoli y sus colegas es un hito en nuestra comprensión de la plasticidad relacionada con la cocaína y de la forma como la plasticidad podría ser aprovechada para el desarrollo de terapias de adicción. Su enfoque experimental proporciona una estrategia para futuros estudios: focalización de una sinapsis en particular, la determinación de los parámetros de estimulación para su potenciación o despotenciación, y el desarrollo de un método para llevar a cabo un ajuste deseado en un animal intacto.

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