BASES NEUROBIOLOGICAS DE LOS EFECTOS GRATIFICANTES Y AVERSIVOS DE LA COCAINA

              BASES NEUROBIOLOGICAS  DE LOS EFECTOS         

GRATIFICANTES Y AVERSIVOS DE LA COCAINA

Ester Serrano, Leslie Flores & Tom Koss

RESUMEN

En esta revisión se exponen estudios de tipo psicofarmacológico que tratan de la cocaína y los efectos de ésta en el individuo, relacionando dichos efectos con fármacos y métodos que posiblemente puedan aliviarlos o inhibirlos, con el objetivo principal de reducir la conducta adictiva.

Dichos estudios tienen en cuenta la dopamina como uno de los neurotransmisores principales en los efectos que provocan refuerzo positivo hacia la droga, los cuales son la sensibilización conductual y el craving; así como también la serotonina como el neurotransmisor que daría lugar a los efectos aversivos y ansiogénicos, los cuales se dan después de los gratificantes.

Palabras clave: Comportamiento adictivo, tratamiento de la adicción, cocaína, dopamina, aversión a la droga, serotonina.

ABSTRACT

This paper presents psychopharmacological studies about the effects of cocaine on the individual, relating these effects to drugs and methods which can possibly relieve or inhibit them, with the principal aim to reduce addictive behavior.

The presented studies identify dopamine as one of the main neurotransmitters implicated in the effects that provoke positive reinforcement towards the drug, such as behavioral sensitization and craving; as well as serotonin being the cause of the aversive and anxiogenic effects of cocaine which follow the rewarding ones.

 Keywords: Addictive behavior, addiction treatment, Cocaine, dopamine, drug aversion, serotonin.

INTRODUCCIÓN

La cocaína es un psicoestimulante con un poder adictivo muy poderoso, ya que produce en el cerebro de quién lo toma, una serie de cambios como el aumento de la concentración de diferentes neurotransmisores relacionados con el placer y el refuerzo, como la dopamina, la noradrenalina y la serotonina, tomando parte en la adicción en forma de refuerzo tanto positivo como negativo.

Estos neurotransmisores son los que tienen un papel transversal (sobre todo la dopamina) en prácticamente todos los efectos conductuales inducidos por el consumo de cocaína. Es por este motivo por lo que los laboratorios se mantienen en la línea de investigación del tratamiento de abuso de la cocaína, tratando de encontrar fármacos que puedan atenuar tanto los efectos que se asocian directamente  a la conducta adictiva como el condicionamiento por preferencia de lugar (craving) y la sensibilización conductual; así como los efectos aversivos y ansiogénicos que se encuentran indirectamente asociados a la adicción.

Se han hallado varios estudios que pretenden dar con la forma de interferir en los efectos del abuso crónico de la cocaína, uno de ellos es el estudio de James, M. H. y Aston-Jones, G. (2016). Dichos autores se basan en la premisa que el consumo crónico de drogas remodela las sinapsis de los circuitos cerebrales involucrados en la recompensa y la motivación, concretamente en el núcleo accumbens (NAc), donde el neurotransmisor principal de este circuito neuronal es la Dopamina y cuyos receptores son de tipo inhibitorio (GABAérgicos). Los autores explican el trabajo de Creed et al. (2016) el cual quiere comprobar la relación entre esta plasticidad neuronal con la exposición al fármaco, para ello evaluó el funcionamiento de dichos receptores mediante estimulación optogenética de alta frecuencia (HFS, por las siglas en inglés) y comprobó que los receptores gabaérgicos D1 del pálido ventral mostraban potenciales a largo plazo (LTP), en cambio los receptores gabaérgicos D2 mostraban depresión a largo plazo (LTD), y relacionó esta plasticidad con la exposición al fármaco mediante un experimento con ratas.

Siguiendo en la línea de los efectos de recompensa de tipo positivo (búsqueda de la droga), se ha encontrado otro estudio que relaciona la dopamina con los receptores susceptibles a la traza de Amina (TAAR1) (Thorn, et al., 2014). Los autores se basan en la hipótesis de que los receptores asociados a la traza de Amina están relacionados con los efectos conductuales inducidos por el abuso de cocaína, y efectos que se encuentran bajo la activación o inhibición de áreas cerebrales donde predomina la dopamina como neurotransmisor, dando lugar a la sensibilización conductual y el condicionamiento por preferencia de lugar (CPP).

Cabe destacar también el estudio llevado a cabo por Klein, K. A. et al. (2017) el cual se centra en los efectos aversivos de tipo ansiogénicos que provoca la cocaína como disforia, irritabilidad y ansiedad, una vez los efectos gratificantes ya han tenido lugar, donde dichos efectos aversivos impulsan al individuo a la búsqueda de más droga, con tal de aliviarlos, produciéndose un aumento de la conducta adictiva por refuerzo negativo (síndrome de abstinencia).

DOPAMINA Y COCAÍNA

Primeramente, detallaremos el estudio que realizaron James y Aston-Jones (2016) en relación con la plasticidad sináptica provocada por la estimulación de ciertos circuitos neuronales y la posible relación que puede tener con el consumo crónico de cocaína y con los comportamientos de recompensa positivos (búsqueda de la droga) y negativos (síndrome de abstinencia) (citado en Koob y Le Moal, 2008; por James, 2016).

Como bien se ha mencionado, los autores se basan en la premisa de que el consumo repetido y crónico de cocaína provoca una reestructuración sináptica en el núcleo accumbens (NAc), un circuito cerebral especializado en la recompensa y la motivación, cuando se dan altos niveles de dopamina en estas áreas, y como se sabe, la cocaína actúa de manera en el cerebro que provoca un aumento de la concentración de dopamina, ya que, entre otras cosas, bloquea la recaptación de este neurotransmisor en los receptores presinápticos. Concretamente, en las neuronas gabaérgicas, las cuales representan el 95% de las neuronas del NAc, estas conexiones se dividen en dos subpoblaciones, según los receptores gabaérgicos expresados sean D1 o D2: los péptidos liberadores de hormonas y los blancos de proyección axonal; los cuales influyen en los efectos motivacionales, mediante dos vías paralelas: la vía directa, la cual otorga proyecciones de MSN (medium spiny neuron) de D1 a núcleos de salida de los ganglios basales; y la vía indirecta, compuesta por MSN-D2 proyectadas a núcleos de salida del pálido ventral (VP) (citado en Lobo y Nestler, 2011; por James, 2016).

La vía directa es potenciada por la cocaína, ya que potencia la entrada sináptica, eso contribuye a la expresión de comportamientos “positivos” de la adicción, como la sensibilización conductual y la búsqueda de fármacos (Pascoli et al., 2015). En cuando a la vía indirecta las alteraciones en las D2-MSNs están asociadas a la conducta de tipo depresiva (Francis et al., 2015). Debido a que sus patrones de proyección son distintos, se ha asumido que D1-y D2-MSNs regulan estos estados divergentes a través de circuitos separados.

Creed et al. (2016) tras la estimulación optogenética local de los terminales del D1 y D2-MSN, registraron las respuestas del VP; el 92,8% de las células VP reciben inervación de los D1-MSN y el 75%  de células VP fueron inervadas por el D2-MSNs. Por lo tanto el D1 y el D2-MSNs inervan poblaciones superpuestas de neuronas vmVP.

Por otro lado, Creed et al. para entender cómo puede afectar la cocaína en la señalización de D1 y D2-MSN a VP neuronas, registró la actividad de las sinapsis en condiciones libres de fármacos. Teniendo en cuenta que la plasticidad independiente de actividad de las neuronas VP se evaluó después de la estimulación optogenética de alta frecuencia (HFS) de los terminales D1 o D2-MSN. Los resultados mostraron actividades a largo plazo, las sinapsis de D1-MSN-VP mostraron actividad de potenciación a largo plazo dependiente de la actividad (LTP), mientras patrones idénticos de estimulación produjeron depresión a largo plazo (LTD) en las sinapsis D2-MSN-VP. Esto llevaron a creed et al. a hacer la siguiente hipótesis: si las proyecciones D1 y D2-MSN a VP están implicadas en la conducta de adicción, entonces la plasticidad en estas sinapsis debería ser susceptible a la exposición al fármaco.

Para comprobar esto, sometieron a ratones cinco inyecciones diarias de cocaína seguidas en un período de retiro de 10 días y posteriormente evaluaron la plasticidad dependiente de la actividad como antes. Este tratamiento evitó la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP) o la depresión a largo plazo (LDT). Consistente con esto, la exposición a la cocaína potenció la salida de D1-MSNs en neuronas VP y simultáneamente disminuyó la salida de D2-MSNs. Creed et al. informan informan que los ratones expuestos a cocaína mostraron sensibilización conductual con exposición repetida a fármacos que persistió a los 10 días después de la retirada. Con respecto a la sintomatología negativa, el consumo crónico de drogas se asocia con una reducción en la eficacia de refuerzo de la recompensa natural (Garavan et al., 2000).

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