Endotelio Y Sepsis V. TOMICIC FLORESa Y J. GUERRERO PERALTAa,b AUnidad De Cuidados Intensivos. Clínica Alemana De Santiago. Santiago De Chile. Chile. BUnidad De Cuidados Intensivos. Hospital Clínico Universidad De Chile. Santiago De Chile. Chile.

El concepto actual de la función endotelial en

condiciones normales y de inflamación ha cambiado

radicalmente desde los tiempos en que era

considerado como una mera barrera entre el espacio

intra y extravascular. En condiciones normales,

el endotelio tiene un importante papel anticoagulante,

antiadhesivo para los leucocitos y

de regulación del tono vascular. En condiciones

de inflamación, el fenotipo endotelial cambia a

uno procoagulante, proadhesivo, y proinflamatorio.

El endotelio vascular es un tipo celular central

en la orquestación de la respuesta inflamatoria.

PALABRAS CLAVE: sepsis, disfunción endotelial, respuesta

inflamatoria, óxido nítrico.

ENDOTHELIUM AND SEPSIS

The current concept of the endothelial function

in normal condition and in inflammatory states

has changed radically since the time in which

it was regarded as a simple barrier between intravascular

and extravascular compartments.

Under normal conditions, the endothelium plays

an important role as anticoagulant, as antiadhesive

for leukocytes, and as a modulator of the

vascular tone. In conditions of inflammation, the

endothelial phenotype changes to a pro-coagulant,

pro-adhesive, and pro-inflammatory one.

Vascular endothelium is a key cellular type in assembling

the inflammatory response.

KEY WORDS: sepsis, endothelial dysfunction, inflammatory

response, nitric oxide.

INTRODUCCIÓN

Durante muchos años el endotelio fue considerado

una barrera inerte que separaba el torrente circulatorio

de los tejidos subyacentes. Los avances en la comprensión

de los procesos involucrados en la respuesta del

huésped a la lesión han permitido reconocer a esta población

celular como un órgano verdadero que ocupa

un lugar fundamental en el montaje de dicha respuesta.

Ampliamente distribuidas en el cuerpo humano,

las células endoteliales tapizan el compartimiento

vascular que alcanza una superficie de 4.000 a 7.000

m2 y cumplen múltiples funciones donde destacan:

regulación del tono vasomotor, balance local de mediadores

pro y antiinflamatorios, regulación del desplazamiento

de células y nutrientes, mantenimiento

de la fluidez sanguínea y generación de neovasos1.

En la sepsis se produce una activación endotelial

masiva, exagerada y sostenida que se caracteriza por

desequilibrio entre mediadores pro y antiinflamatorios

y pérdida del tono vasomotor. En este caso la

respuesta es "desadaptada" (disfunción endotelial) y

puede acabar con la vida del individuo afectado. El

término disfunción endotelial se relaciona con ambos

tipos de respuesta (local o sistémica) y se refiere

principalmente a aquellos casos en que la respuesta

endotelial implica, de una u otra manera, un coste

para el huésped2.

En este capítulo nos referiremos a 4 aspectos de la

activación endotelial: a) activación de la célula endotelial

como respuesta adaptativa normal; b) disfunción

endotelial en la sepsis; c) daño endotelial e insulto hipóxico/

isquémico, y d) endotelio y regulación del

tono vasomotor (unidad reguladora mioendotelial).

ACTIVACIÓN DE LA CÉLULA

ENDOTELIAL COMO RESPUESTA

ADAPTATIVA NORMAL

En condiciones normales las células endoteliales

se encuentran continuamente reconociendo y res-

Endotelio y sepsis

V. TOMICIC FLORESa Y J. GUERRERO PERALTAa,b

aUnidad de Cuidados Intensivos. Clínica Alemana de Santiago. Santiago de Chile. Chile.

bUnidad de Cuidados Intensivos. Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago de Chile. Chile.

Correspondencia: Dr. V. Tomicic.

Unidad de Cuidados Intensivos.

Clínica Alemana de Santiago.

Avda. Vitacura 5961. Vitacura. Santiago de Chile.

Correo electrónico: vinkotomicic@hotmail.com

TOMICIC FLORES V, ET AL. ENDOTELIO Y SEPSIS

00 Med Intensiva. 2005;29(3):142-50 143

pondiendo en forma activa frente a los cambios que

ocurren en el ambiente extracelular local, como sucede

en presencia de bacteremia, trauma, isquemiareperfusión,

etc. En otras palabras, la activación de

la célula endotelial se produce como respuesta adaptativa

normal y la forma de presentación y duración

de ésta dependerá del tipo de estímulo, sitio donde

se desarrolla y momento en que ocurre su activación

dentro del sistema circulatorio. Este concepto temporoespacial

de la activación endotelial se ha denominado

"heterogenicidad endotelial" o "diversidad

vascular". Cabe destacar además que la respuesta endotelial

no es un fenómeno del "todo o nada" (onoff),

sino que representa un espectro amplio que depende

del estado de salud o enfermedad del huésped1.

Así, cuando la respuesta endotelial beneficia al

organismo en cuestión, ésta puede ser considerada

adaptativa y fisiológica, como ocurre en la invasión

local por un patógeno. En este caso, la liberación de

mediadores inflamatorios, marginación de leucocitos

y activación de la coagulación cumplen la función

de rodear la infección e impedir que ésta se distribuya

ampliamente en el resto del organismo.

Transducción de la señal inducida

por lipopolisacáridos

El lipopolisacárido (LPS) es el responsable de la

iniciación de la cascada inflamatoria en las infecciones

producidas por bacterias gramnegativas. Su actividad

biológica es mediada por una glucoproteína

de fase aguda de síntesis hepática que posee alta afinidad

para LPS, denominada proteína de enlace de

LPS (LBP). La importancia de esta última en la activación

de la sepsis ha quedado demostrada por la

menor sensibilidad a LPS observada en ratas carentes

del gen de LBP.

La LBP forma un complejo con LPS (LPS-LBP)

y funciona como una proteína de transferencia que

acarrea LPS hacia receptores ubicados en la superficie

celular. El complejo LPS-LBP ejerce su actividad

al entregar LPS a un receptor de membrana específico

denominado mCD14 que se encuentra en la

superficie de macrófagos, monocitos y neutrófilos.

Existen resultados contradictorios con respecto a

la expresión de este receptor en la superficie de las

células endoteliales; sin embargo, algunos autores

han logrado estimular células endoteliales mCD14

negativas. En ausencia de mCD14, LPS puede actuar

sobre las células endoteliales por medio de la

forma soluble de este receptor (sCD14). Este último

es liberado a la circulación desde los monocitos activados

y es capaz de actuar como mediador de la actividad

de LPS en una forma LBP-dependiente similar

a mCD143.

Ambas formas de CD14 se comportan como moléculas

de reconocimiento que interactúan no sólo

con LPS, sino también con otros componentes microbianos

como peptidoglicano soluble y ácido lipoteicoico.

El mCD14, al carecer de dominio intracelular, es

incapaz de iniciar por sí mismo una respuesta celular,

razón por la cual debe acompañarse de proteínas

transmembrana. Entre éstas destacan los receptores

toll-like (TLR) identificados como indispensables

para inducir la activación de mediadores intracelulares

tales como proteínas quinasas y factor nuclear

kappa-B (NF-κB).

La célula endotelial expresa predominantemente

dos tipos de TLR, TLR-4 y TLR-2. Ambos son regulados

por factores relacionados con la inflamación,

entre ellos LPS, factor de necrosis tumoral-α

(TNF-α) e interferón-γ (IFNγ).

En los mamíferos, el TLR-4 es probablemente la

proteína transmembrana más importante involucrada

en la transmisión de la señal inducida por LPS; no

obstante, es necesario mencionar que se han identificado

otros tipos de proteínas como el fMLP, que se

comportan de manera similar.

Recientemente en una variedad de ratas resistentes

a LPS (C3H/HeJ y C57BL/10ScCr) se demostró

que la mutación del gen para TLR-4 les confería resistencia

a los efectos de la endotoxina bacteriana.

Sorprendentemente, esta anomalía no pudo ser corregida

por transfección de sus líneas celulares con

receptores TLR-4 lo que hizo plantear la existencia

de moléculas adicionales.

TLR-4 para ejercer su acción requiere la presencia

de una glucoproteína accesoria denominada MD-2,

ésta se une al dominio extracelular de TLR-4 otorgándole

mayor capacidad de respuesta frente a LPS.

Probablemente cada miembro de la familia de TLR

necesita una proteína accesoria específica para reconocer

los diferentes componentes bacterianos3.

Factor de transcripción NF-κB

Los efectos proinflamatorios del LPS se cree que

están mediados por activación del NF-κB que se encuentra

presente tanto en células mieloides (monocito-

macrófago, polimorfonucleares [PMN])

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