Estructura química y biosíntesis

2.1 Estructura química y biosíntesis

Una hormona se define como la sustancia química sintetizada por células aisladas u organizadas en un tejido y órgano endocrino, y secretada al torrente sanguíneo para ser transportada a sitios alejados con la finalidad de influir sobre la actividad de otras células.

Las hormonas pueden clasificarse de acuerdo con su estructura química, solubilidad, ubicación de sus receptores y naturaleza de la señal usada para mediar su acción dentro de la célula.

Clasificación de hormonas a partir de su estructura química:

• Proteínas y polipéptidos, como las secretadas por la adenohipófisis, neurohipófisis, páncreas y las paratiroides
• Esteroides, secretados por la corteza suprarrenal, los ovarios, los testículos y la placenta
• Derivados del aminoácido tirosina, secretados por la glándula tiroides y la médula suprarrenal.

Las hormonas proteicas y peptídicas se sintetizan en el RER de las distintas células endocrinas de la misma forma que las demás proteínas. Por lo general, al principio se sintetizan como proteínas de gran tamaño sin actividad biológica (preprohormonas) y se escinden en el RER para formar prohormonas, de menor tamaño. Estas prohormonas se transfieren al aparato de Golgi, donde se encapsulan en vesículas secretoras. En este proceso, las enzimas de las vesículas dividen las prohormonas y producen hormonas más pequeñas, con actividad biológica y fragmentos inactivos. Las hormonas y los fragmentos inactivos se secretan cuando las vesículas secretoras se funden con la membrana celular y el contenido del gránulo entra en el líquido intersticial o directamente en el torrente sanguíneo mediante exocitosis.

Todas las hormonas esteroideas se sintetizan a partir del colesterol. El colesterol necesario para la síntesis de las hormonas procede de distintas fuentes: Es captado de las lipoproteínas de tipo LDL por las células glandulares que deben sintetizar estas hormonas o sintetizado por ellas mismas a partir de la acetil-CoA. El colesterol excesivo es almacenado como éster de los ácidos grasos en forma de gotitas y por hidrólisis puede ser movilizado rápidamente desde esta reserva.

Entre las reacciones que intervienen, las hidroxilaciones son particularmente numerosas y están catalizadas por monooxigenasas específicas (hidroxilasas) de la familia del citocromo P450. Además se producen hidrogenaciones y deshidrogenaciones dependientes del NADPH y NADP+. Los estrógenos ocupan un lugar especial entre estas hormonas porque son los únicos que poseen un anillo A aromático.

Un producto intermedio importante en la biosíntesis de la mayor parte de las hormonas esteroideas es la pregnenolona, que salvo por su cadena lateral acortada y oxidada es idéntica al colesterol. La pregnenolona se forma en 3 pasos por hidroxilaciones y un rompimiento en la cadena lateral. La ulterior deshidratación del grupo hidroxilo en el C-3 y el desplazamiento del doble enlace de C-5 a C-4 producen la progesterona.

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2.2 Mecanismos de secreción

Las hormonas peptídicas se secretan mediante exocitosis. En muchos casos, el estímulo de la exocitosis es el incremento de la [ ] de calcio del citosol, provocado por la despolarización de la membrana plasmática. En otros, la estimulación de un receptor de la superficie de las células endocrinas eleva la [ ] de AMPc y a continuación, activa a las proteínas cinasas, que desencadenan la secreción de la hormona. Las hormonan peptídicas son hidrosolubles, cualidad que les permite entrar con facilidad en la circulación para su transporte.

Dado que los esteroides son muy liposolubles, una vez sintetizados difunden a través de la membrana celular y penetran en el líquido intersticial y, a continuación, en la sangre. La secreción de glucocorticoides está regulada por interacciones hormonales entre el hipotálamo, la hipófisis y las glándulas suprarrenales, participando además otras zonas cerebrales como el hipocampo y la amígdala.  Ante estímulos neurales y de naturaleza, como el estrés, se activan  el eje clásico hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS). El hipocampo, una estructura cerebral relacionada con la memoria y el aprendizaje, es de importancia vital en el funcionamiento del eje HHS. Posee un  número elevado de receptores para glucocorticoides y  es clave en la acción inhibitoria de la actividad hipotalámica.

La secreción de aldosterona, a diferencia de las demás hormonas esteroides, está controlada por múltiples factores. En general, los factores que modifican la secreción de aldosterona lo hacen actuando sobre algunos de los pasos de su biosíntesis, el inicial, la conversión  de colesterol a pregnenolona, o el tardío, la conversión de corticosterona a aldosterona. El principal factor responsable de la secreción de aldosterona es el sistema renina y además la hiperpotasemia, dado que los niveles incrementados de K+ actúan para regular la síntesis de aldosterona mediante la despolarización de las células en la zona glomerular, que abre los canales voltaje-dependientes de calcio. La angiotensina II actúa a través de la vía de la fosfolipasa C, y el resultado final es que aumenta la producción de aldosterona porque incrementa a la aldosterona sintetasa (CYP11B2), enzima que utiliza como sustrato a la corticosterona y sintetiza aldosterona.

La secreción de hormonas amínicas derivadas de la tirosina se produce por el mecanismo de exocitosis. El estímulo fisiológico para la liberación de catecolaminas es provocado por el neurotransmisor acetilcolina, el cual es liberado en las terminales nerviosas simpáticas que inervan a la médula adrenal. La acetilcolina, actuando sobre receptores llamados nicotínicos, produce la despolarización de la membrana celular aumentando su permeabilidad al Na+. Esto produce un cambio conformacional en las proteínas de la membrana plasmática, permitiendo el ingreso de calcio al interior. De esta manera se considera que el aumento de calcio intracelular desencadena la secreción de catecolaminas por un mecanismo de exocitosis que implica el adosamiento de las vesículas electrodensas entre sí y con la membrana plasmática; produciéndose una fusión de las mismas y descargando todo el contendido soluble del gránulo (catecolaminas, cromograninas, DbH, péptidos opioides, etc.) al espacio extracelular. Luego de la exocitosis, en el caso de las células cromafines (no sucede lo mismo en las terminales nerviosas), las membranas vesiculares se despegan de la membrana plasmática y se reciclan formando nuevos gránulos electrodensos.

Las concentraciones de las hormonas necesarias para controlar casi todas las funciones metabólicas y endocrinas son increíblemente reducidas, Sus valores en la sangre oscilan desde tan solo 1pg/ml de sangre hasta algunos µg/ml de sangre. De igual modo, los ritmos de secreción de las distintas hormonas son muy pequeños y de igual manera se miden en µg/ml de sangre por día.

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2.3 Transporte y eliminación de la circulación

Las hormonas hidrosolubles (péptidos y catecolaminas) se disuelven en el plasma y se transportan desde su origen hasta los tejidos efectores, donde difunden de los capilares para pasar al líquido intersticial y, en última instancia, a las células efectoras. Por otra parte, las hormonas esteroideas y tiroideas circulan en la sangre unidas principalmente a las proteínas plasmáticas. De ordinario, menos del 10% de las hormonas esteroideas o tiroideas del plasma se encuentran en forma libre. Por ejemplo, más del 99% de la tiroxina de la sangre  está unida a las proteínas plasmáticas. No obstante, las hormonas unidas a las proteínas no difunden bien a través de los capilares y no pueden acceder a sus células efectoras, por lo que carecen de actividad biológica hasta que se disocian de las proteínas plasmáticas. Las cantidades relativamente grandes de hormonas unidas a las proteínas actúan como depósito y reponen la [ ] de hormona libre cuando se unen a sus receptores diana o desparecen de la circulación. La unión de las hormonas a las proteínas retrasa considerablemente su eliminación del plasma.

Las principales proteínas transportadoras de esteroides son: la transcortina (CBG, cortisol binding globulin), la  globulina ligadora de esteroides sexuales (SHBG,  steroid hormone binding globulin) y la albúmina. Las globulinas tienen muy alta afinidad pero baja capacidad de unión a los esteroides, en tanto que la albúmina tiene muy baja afinidad y elevada capacidad de unión.  En condiciones fisiológicas el cortisol circula principalmente (90-97% unido a proteína) fundamentalmente a CBG, (70%) y en menor medida a la albúmina (20%). La aldosterona tiene menor afinidad por las proteínas transportadoras y circula unida a la albúmina (40%) y a CBG (20%). El resto circula libre. La testosterona que se secreta en menor proporción por la corteza suprarrenal es transportada en idénticas proporciones (49%) y SHBG (44%). La secreción de estrógenos suprarrenales es mínima, en general provienen de la conversión periférica de androstenodiona en el tejido adiposo, y circulan unidos a albúmina (80%) y a SHBG (20%).

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