Genética y enfermedad de Alzheimer

En Magazín Alzheimer se ha tocado en varias oportunidades el tema de la heredabilidad de la EA; sin embargo, recaemos en el tema debido al creciente número de consultas que en las unidades de diagnóstico se reciben sobre el tema y a la fabulosa del Dr. Jordi Clarimon quien nos ha permitido publicar un artículo muy ilustrativo sobre el tema.

El artículo, fundamento de su ponencia en el XI Curso Nacional de Enfermedad de Alzheimer "Nuevos Paradigmas" (2006), se ofrecerá en dos partes en boletines consecutivos. Describe los factores genéticos conocidos en la EA, sus implicaciones en la comprensión de la patología desde el punto de vista molecular, los problemas para su abordaje genético, y cuál es el futuro previsible en la investigación genética de esta enfermedad. El texto original ha sido modificado omitiendo aspectos muy especializados y detallados de la bioquímica y la genética.

Genética y enfermedad de Alzheimer: pasado, presente y futuro (I Parte)

Los dos factores de riesgo más importantes en la enfermedad de Alzheimer (EA) son el envejecimiento y la existencia de historia familiar de la enfermedad1. En aproximadamente el 1% de los pacientes, la EA se transmite de padres a hijos de una forma autosómica dominante, es decir, el 50% la hereda de uno de sus padres. Además, en estos casos los síntomas aparecen a edades más tempranas que en el resto de los pacientes (antes de los 65 años)2.

Aunque poco frecuentes, los estudios de estas familias han sido de gran utilidad para establecer las bases genéticas de esta demencia y han contribuido al descubrimiento de tres genes implicados en aproximadamente el 50% de los casos familiares de EA: estos son la Presenilina 1(PSEN1), la Presenilina 2 (PSEN2) y el gen que codifica la proteína precursora del péptido b-amiloide (APP). Aún así, poco se conoce de los factores genéticos implicados en el 50% restante de estos casos familiares.

Respecto a las formas más comunes de EA, que se caracterizan por tener una edad de inicio tardío (después de los 65 años), tan solo se conoce un gen (APOE) que explique, de forma sistemática, parte de la variabilidad genética de la enfermedad. Aunque en los últimos 5-10 años no ha habido avances significativos en el conocimiento de los factores genéticos implicados en la EA, es de esperar que las novedosas tecnologías de genotipación, el mejor conocimiento de nuestro genoma, y el mejor entendimiento de la fisiopatología de la EA, favorezca substancialmente la investigación de las causas genéticas en el Alzheimer.

APP: mutaciones y fisiología

La carrera para descifrar las causas genéticas de la EA empezó en 1987, cuando se publicó el primer ligamiento genético en el brazo largo del cromosoma 213. El término ligamiento se usa cuando un fragmento concreto del genoma es compartido más frecuentemente entre los individuos afectos de lo que se esperaría por azar.

Por consiguiente, ese resultado indicaba que en una región concreta del cromosoma 21 tenía que existir algún gen que explicara una proporción

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