Melatonina: Farmacología, Funciones y Beneficios Terapéuticos

Melatonina: Farmacología, Funciones y Beneficios Terapéuticos

Abstracto

1. INTRODUCCIÓN[pic 1]

La melatonina o 5 metoxi- N- acetiltriptamina (Fig. 1) fue descubierta y aislada de la pineal bovina en 1958 por Aaron Lerner. La melatonina es la principal hormona secretada por la glándula pineal. Se informaron fuentes extrapiteliales de melatonina en la retina, células de la médula ósea, plaquetas, piel, linfocitos, glándula de Harder, cerebelo, y especialmente en el tracto gastrointestinal de especies de vertebrados. De hecho, la melatonina está presente, pero también se puede sintetizar en las células enterocromafines; la liberación de melatonina gastrointestinal en la circulación parece seguir la periodicidad de la ingesta de alimentos, en particular la ingesta de triptófano. Es digno de mención que la concentración de melatonina en el tracto gastrointestinal supera los niveles sanguíneos en 10-100 veces y hay al menos 400 veces más melatonina en el tracto gastrointestinal que en la glándula pineal. La melatonina en el tracto gastrointestinal de los mamíferos recién nacidos y lactantes es de origen materno, dado que la melatonina penetra fácilmente en la placenta y luego se secreta en la leche materna. Incluso se ha sugerido que la melatonina está involucrada en la producción de mekonium. La melatonina en la leche materna humana sigue un ritmo circadiano tanto en la leche a término como a término, con niveles altos durante la noche y niveles indetectables durante el día .No se encontró correlación entre la edad gestacional y la concentración de melatonina. Es digno de mención que la composición de leche en botella no contiene melatonina en la fórmula en polvo. Además, el calostro humano, durante los primeros 4 o 5 días después del nacimiento, contiene células inmunocompetentes (células mononucleares del calostro) que pueden sintetizar melatonina de manera autocrina. La melatonina es sintetizada principalmente por los pinealocitos del aminoácido triptófano, que es hidroxilado (por la triptófano-5-hidroxilasa) en 5-hidroxitriptófano, luego descarboxilado (por la 5-hidroxitriptófano descarboxilasa) en la serotonina. Dos enzimas, que se encuentran principalmente en la glándula pineal, transforman la serotonina en melatonina: la serotonina se acetila en primer lugar para formar N- acetilserotonina por la arilalquilamina-N- acetiltransferasa (AA-NAT, también llamada "Timezyme", es la tasa enzima limitante para la síntesis de melatonina), y luego la N- acetilserotonina es metilada por la acetilserotonina- O -metiltransferasa (ASMT, también llamada hidroxiindol- O -metiltransferasa o HIOMT) para formar melatonina (figura 2 ). Ambas actividades AA-NAT y ASMT están controladas por proyecciones noradrenérgicas y neuropeptidérgicas de la glándula pineal. La norepinefrina, también llamada noradrenalina, activa la adenilato ciclasa, que a su vez promueve las enzimas de biosíntesis de melatonina, especialmente AA-NAT. Una vez sintetizada, la melatonina se libera rápidamente en la circulación sistémica para llegar a los tejidos diana centrales y periféricos.La síntesis y secreción de melatonina se ve reforzada por la oscuridad e inhibida por la luz (Fig. 3). La información luminosa se transmite desde la retina a la glándula pineal a través del núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo. En los humanos, su secreción comienza poco después de la puesta del sol, alcanza un pico en el medio de la noche (entre las 2 y 4 de la mañana) y disminuye gradualmente durante la segunda mitad de la noche. Casi el 80% de la melatonina se sintetiza por la noche, con concentraciones séricas que varían entre 80 y 120 pg / ml. Durante el día, las concentraciones séricas son bajas (10-20 pg / ml). Las concentraciones séricas de melatonina varían considerablemente con la edad, y los bebés secretan niveles muy bajos de melatonina antes de los 3 meses de edad. La secreción de melatonina aumenta y se vuelve circadiana junto con el desarrollo infantil: Sadeh informó una asociación entre la secreción de melatonina y la organización del ritmo sueño-vigilia a partir de los 6 meses de edad. Sin embargo, estudios más recientes sugieren que el ritmo de melatonina se establece alrededor de los 3 meses de edad en un desarrollo típico, al mismo tiempo que los bebés comienzan a tener ciclos más frecuentes de sueño-vigilia asociados con un sueño nocturno de 6-8 h. En niños de 3 años, se observa una estabilización del ritmo sueño-vigilia, que corresponde a un ritmo de secreción de melatonina regular. Los picos de concentración nocturna son los más altos entre los 4º y 7º años de edad, y luego disminuyen progresivamente.[pic 2][pic 3][pic 4][pic 5][pic 6]

2. FARMACOCINÉTICA

Después de la administración intravenosa, la melatonina se distribuye rápidamente (vida media de distribución de 0,5 a 5,6 minutos) y eliminado. Después de la administración oral, el pico de concentración plasmática se produce en 60 minutos. La disminución de las concentraciones plasmáticas es bifásica, con una vida media de 2 y 20 minutos respectivamente. La ingesta de una dosis habitual (es decir, de 1 a 5 mg) permite que, dentro de la hora posterior a la ingestión, se obtengan concentraciones de melatonina de 10 a 100 veces superiores al pico fisiológico nocturno, con un retorno a las concentraciones basales en 4 a 8 horas. Un estudio de biodisponibilidad en cuatro voluntarios sanos varones mostró un pico de melatonina en plasma que variaba entre 2 y 395 nmol / L y una semivida de eliminación de 47 ± 3 min (media ± DE) después de la administración oral de una dosis de 500 μg. La biodisponibilidad varió de 10 a 56% (media 33%). Después de la administración intravenosa u oral, la melatonina se metaboliza rápidamente, principalmente en el hígado y secundariamente en el riñón. Sin embargo, después de la administración intravenosa, la biodegradación hepática es menos importante debido a la ausencia de primer pase hepático. Se somete a hidroxilación a 6-hidroximetilatonina por acción de la enzima CYP1A2 del citocromo P450, seguida de conjugación con ácido sulfúrico (90%) o ácido glucurónico (10%) y se excreta en la orina. Alrededor del 5% de la melatonina sérica se excreta sin metabolizar también en la orina. El principal metabolito, la 6-sulfatoxy-melatonin (6-SM), es inactivo, y su excreción urinaria refleja las concentraciones plasmáticas de melatonina. Los niveles plasmáticos también se pueden medir directa o indirectamente mediante medidas salivales. Se ha demostrado una relación inversa entre la biodisponibilidad de la melatonina y el área de concentraciones 6-SM bajo la curva, explicando la baja biodisponibilidad por un importante primer pase hepático.

3. MECANISMOS DE ACCIÓN

La melatonina actúa a través de diferentes rutas moleculares. La vía mejor caracterizada es la activación de dos tipos de receptores específicos de membrana: sitios ML1 de alta afinidad 
y sitios de baja afinidad ML2. La activación de los receptores ML1, que son receptores acoplados a la proteína G, conduce a una inhibición de la adenilato ciclasa en las células diana. La activación de los receptores ML2, actualmente llamada MT3, conduce a la hidrólisis de los fosfo-inositidos. MT3 se expresa en diversas áreas del cerebro y se ha demostrado que es la enzima quinona reductasa 2. Se han descrito dos subtipos del receptor ML1 Mel1a y Mel1b. Mel1a (o MT1) está codificado en el cromosoma humano n. ° 4 (4q35.1) y consta de 351 aminoácidos. Mel1a se encuentra ampliamente distribuida en la pars tuberalis de la hipófisis anterior y la SCN del hipotálamo (que es el sitio anatómico del reloj circadiano), y también en la corteza, el tálamo, la sustancia negra, el núcleo accumbens, la amígdala, el hipocampo, el cerebelo, córnea y retina. Mel1b (o MT2) está codificado en el cromosoma humano n. ° 11 (11q21-q22) y consta de 363 aminoácidos. Mel1b se distribuye principalmente en la retina y, en segundo lugar, en el hipocampo, la corteza, el núcleo paraventricular y el cerebelo. La melatonina también tiene una acción intracelular al unirse, por una parte, a la calmodulina citosólica y, por otra parte, a dos receptores de la familia de receptores nucleares retinoides Z. Los receptores de melatonina se han encontrado en varios tejidos centrales pero también periféricos, incluyendo corazón y arterias, glándula suprarrenal, riñón, pulmón, hígado, vesícula biliar, intestino delgado, adipocitos, ovarios, útero, mama, próstata y piel. Además, también se han detectado en linfocitos T y B. La evidencia muestra que hay una variación considerable en la densidad y la ubicación de la expresión de los receptores de melatonina entre las especies. En una revisión reciente, Liu et al. Sugieren, sobre la base de estudios de afinidad que muestran fluctuaciones dependientes de especies en la selectividad del ligando vivo, que existen considerables diferencias entre especies en la farmacología del receptor de melatonina. Se han utilizado modelos de ratones con disrupción dirigida de los subtipos de receptores Mel1a o Mel1b o mutantes dobles, lo que permite entender los mecanismos celulares a través de los cuales la melatonina modula la ritmicidad circadiana y fotoperiódica. Los efectos de la melatonina dependen de la localización y los tipos de receptores de melatonina; esos efectos se describen en la siguiente sección.

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