Proteína supresora de tumores p53

Proteína supresora de tumores p53

La proteína p53 es un factor de transcripción y una fosfoproteína de 53 kDa, codificada por el gen TP53 que consta de 20 Kb, el cual tiene 393 aminoácidos y está compuesta por varios dominios estructurales: 1) Dominio amino(N)-terminal que contiene una región de transactivación transcripcional, un sitio rico en prolina y secuencias de exportación nuclear (aa 1-101); 2) Dominio central de unión al DNA (aa 102-292) a través del cual p53 se une a regiones promotoras de genes involucrados en la detención del ciclo celular y en apoptosis, entre otros; 3) Dominio carboxilo(C)-terminal (aa 293-393) que incluye secuencias de localización nuclear, una secuencia de exportación nuclear y una región de oligomerización, que regula la formación de tetrámeros de p53 (Figura 2) (Bai et al., 2006). La expresión de p53 es principalmente regulada a nivel post-traduccional, mediante reacciones de acetilación, metilación, fosforilación, sumoilación y ubiquitinación (Mendez et al., 2009); (Neilsen et al., 2011). La activación de p53 inhibe la transformación celular al inducir arresto del ciclo celular, apoptosis, reparación del DNA y diferenciación celular. Sin embargo, la función de p53 o de sus vías se encuentra desregulada en las células tumorales (Donzelli et al., 2008).

Mutantes de p53

El efecto antiproliferativo de la proteína p53 en respuesta a estrés y durante procesos fisiológicos tales como senescencia, le permite ser un objetivo primario para la inactivación en cáncer (Levine, 1997). Variaciones genéticas en el gen supresor de tumores TP53 contribuye al desarrollo del cáncer (Soussi, 2011). La inhibición de p53 se debe principalmente a mutaciones somáticas en un rango de 38%–50% en cáncer de ovario, esófago, cabeza, cuello, laringe y pulmones, y alrededor del 5% en leucemia primaria, sarcoma, cáncer testicular y cáncer cervical (Olivier et al., 2010). Por otro lado, se han observado mutaciones de TP53 en las células germinales que causan una mayor predisposición al desarrollo de cáncer de tipo hereditario, como es el caso del síndrome de Li-Fraumeni u otros tipo de cánceres de aparición temprana (Muller et al., 2014).

El gen TP53 puede ser inactivado a través de la sustitución de una sola base y por la pérdida de alelos. Las mutaciones que presenta la proteína p53 son clasificadas en dos categorías: a) de contacto (DNA/proteína), generalmente en los residuos 248 y 273; b) estructurales, las cuales inducen un cambio en la estructura de la proteína y se debe a mutaciones en los residuos 175, 245, 249 y 282 (Figura 2) (Joerger et al., 2007).

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