ANTIPSICÓTICOS

ANTIPSICÓTICOS

Pueden disminuir los síntomas de psicosis en la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión psicótica, psicosis senil, psicosis orgánicas y psicosis inducidas por fármacos. También mejorar el estado de ánimo y disminuir la ansiedad y los trastornos del sueño, no son el tratamiento ideal cuando esos síntomas son la principal alteración en pacientes sin psicosis. Neuroléptico subtipo de fármaco antipsicótico que produce elevada incidencia de efectos secundarios extrapiramidales a dosis eficaces en clínica. Los fármacos “atípicos” son los más utilizados.

Antecedentes

La reserpina y la clorpromazina fueron los primeros fármacos en los que se reconoció su utilidad para atenuar los síntomas psicóticos en la esquizofrenia. Identificación de otros compuestos antipsicóticos entre 1950 y 1970. El descubrimiento de la clozapina en 1959. La clozapina se consideró un antipsicótico atípico por su disociación.

Naturaleza de la psicosis y la esquizofrenia

El término “psicosis” se refiere a una diversidad de trastornos mentales: presencia de ideas delirantes, diversos tipos de alucinaciones, por lo general auditivas o visuales, algunas veces también táctiles u olfatorias, y un pensamiento muy desorganizado con un sensorio bien definido. La esquizofrenia es un tipo de psicosis caracterizado por un estado sensorial funcional, pero con alteraciones notorias del pensamiento. La psicosis no es exclusiva de la esquizofrenia.

La esquizofrenia: trastorno del neurodesarrollo,  trastorno genético con alta intervención hereditaria.

HIPÓTESIS DE LA SEROTONINA PARA LA ESQUIZOFRENIA

Se ha observado que el antagonismo del receptor 5-HT2A constituye un factor fundamental en el mecanismo de acción de la clase principal de antipsicóticos atípicos. Estos fármacos son agonistas inversos del receptor de 5-HT2A, bloquean la actividad de estos receptores. Tales receptores modulan la liberación de dopamina, noradrenalina, glutamato, GABA y acetilcolina.  

HIPÓTESIS DE LA DOPAMINA EN LA ESQUIZOFRENIA

La hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia constituyó el segundo concepto a perfeccionar basado en neurotransmisores, no explica todos los efectos de la esquizofrenia. Esencial para comprender el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos.

Varias líneas de prueba sugieren que la actividad dopaminérgica límbica excesiva participa en la psicosis: 1) bloquean con gran intensidad a los receptores postsinápticos D2 en el SNC, en especial en el sistema mesolímbico y el estriado-frontal 2) los fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica, agravan la psicosis de la esquizofrenia o producen psicosis nueva en algunos pacientes; 3) en estudios en cadáveres se ha observado que la densidad de receptores de dopamina está incrementada en el cerebro de pacientes con esquizofrenia que se han tratado con fármacos antipsicóticos; 4) aumento de las concentraciones de dopamina y receptores D2 en los núcleos auditivo y caudado y putamen, y 5)  estudios de imagen revelan una mayor secreción de dopamina inducida por anfetaminas en el cuerpo estriado, incremento de la ocupación basal de los receptores D2 del cuerpo estriado por la dopamina extracelular y otros parámetros consistentes con aumento de la síntesis y secreción de dopamina en el cuerpo estriado.

HIPÓTESIS DEL GLUTAMATO EN LA ESQUIZOFRENIA

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro. La actividad GABAérgica disminuida puede inducir desinhibición de la actividad glutamatérgica anterógrada que quizás lleve a hiperestimulación de las neuronas corticales a través de receptores diferentes al del NMDA. El receptor de NMDA es un conducto iónico que requiere glicina para su activación completa. Se ha sugerido que en pacientes con esquizofrenia el sitio de glicina del receptor de NMDA no está por completo saturado. Se han conducido varios estudios con dosis altas de glicina para favorecer la actividad glutamatérgica. En la actualidad, los inhibidores del transporte de glicina están en desarrollo como posibles antipsicóticos.

Las ampacinas son fármacos que potencian corrientes mediadas por los receptores de glutamato de tipo AMPA. Son eficaces para corregir conductas en diversos modelos animales de esquizofrenia y depresión. Protegen a las neuronas contra los procesos neurotóxicos, en parte por movilización de factores de crecimiento, como el factor neurotrópico derivado del cerebro.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS ANTIPSICÓTICOS

Tipos químicos

Varias estructuras químicas se han vinculado con las propiedades antipsicóticas.

A. Derivados de fenotiazinas

Tres subfamilias de fenotiazinas, fueron las más utilizadas como antipsicóticos. Los derivados alifáticos (clorpromazina) y los derivados de la piperidina (tioridazina) son los menos potentes. Producen más sedación y aumento de peso. Los derivados de la piperazina son más potentes, pero no siempre más útiles. Los derivados de la piperazina son más selectivos en efectos farmacológicos. Los fármacos antipsicóticos típicos son el tratamiento ideal de la esquizofrenia con base en menor costo. Pero, tienen errores de diseño, ejecución y análisis, su repercusión en la práctica es mínima.

B. Derivados del tioxanteno

El tiotixeno es el fármaco prototípico de este grupo.

C. Derivados de la butirofenona

Este grupo, el haloperidol es una butirofenona y es el fármaco más usado de los antipsicóticos típicos, a pesar de la frecuencia de síntomas extrapiramidales relacionada con el grupo. Las difenilbutilpiperidinas son compuestos muy relacionados. Las butirofenonas son más potentes y causan menos efectos autónomos, pero mayores efectos extrapiramidales que las fenotiazinas.

D. Estructuras diversas

La pimocida y la molindona son fármacos antipsicóticos típicos.

E. Antipsicóticos atípicos

Clozapina, asenapina, olanzapina, quetiapina, paliperidona, risperidona, sertindol, ziprasidona, zotepina y aripiprazol son fármacos antipsicóticos atípicos. La clozapina es el prototipo. La paliperidona es una 9-hidroxirrisperidona, el metabolito activo de la risperidona, que se convierte con rapidez en 9-hidroxirrisperidona in vivo en la mayoría de los pacientes. Potencial para modificar la actividad de los receptores de 5-HT2A que de interferir con la acción de los receptores D2. Actúan como agonistas parciales en el receptor 5-HT1A y generan efectos sinérgicos con el antagonismo de los receptores 5-HT2A.         Antagonista de los receptores de 5-HT6 o 5-HT7.

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