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Bicho De Siete Cabezas

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Enviado por   •  4 de Mayo de 2013  •  2.471 Palabras (10 Páginas)  •  167 Visitas

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Topiramato antimigrañosos

Nombres Comerciales:

Topamax, Topamac, Topibrain, Topirol, Topictal.

Acción Terapéutica:

Antiepiléptico.

Indicaciones:

Epilepsia. Profilaxis de la migraña.

Farmacodinamia:

Topiramato es un agente antiepiléptico clasificado como monosacárido sulfamato sustituido. El preciso mecanismo de acción por el cuál topiramato ejerce su mecanismo de acción no se conoce. Los estudios de electrofisiología y bioquímica realizados con neuronas cultivadas han identificado tres propiedades que pueden contribuir con la eficacia antiepiléptica del topiramato. Los potenciales evocados repetidamente por una despolarización sostenida de las neuronas fueron bloqueados por topiramato de manera tiempo-dependiente,

sugestivo de una acción bloqueadora estado-dependiente, de los canales de sodio. Topiramato aumentó la frecuencia a la cual g-amino butirato (GABA) activaba los receptores GABA-A, y aumentó la habilidad del GABA de inducir un flujo de iones de cloro hacia las neuronas, sugiriendo que topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio. Este efecto no fue bloqueado por flumazenil, un antagonista benzodiacepínico, ni por un incremento en la

duración del tiempo de apertura del canal, diferenciando a topiramato de los barbitúricos que modulan los receptores GABA-A.

Dado que el perfil antiepiléptico de topiramato difiere marcadamente de aquel de las benzodiacepinas, puede modular un receptor del subtipo GABA-A a ser insensible a las benzodiacepinas. Topiramato antagonizó la habilidad de kainato de activar el kainato/ampa (ácido l - amino - 3 - hidroxi - 5 - metilisoxasol - 4 - propiónico) subtipo de receptor excitatorio de aminoácidos (glutamato), pero no tuvo efecto aparente sobre la actividad de N - metil - D - aspartato (NMDA) en el subtipo de receptor NMDA. Estos efectos de topiramato dependieron de la concentración en un rango de 1mcM a 200 mcM, con mínima actividad observada con 1mcM a 10 mcM.

Además, topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que aquel de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, y no se cree que sea un componente importante de la actividad antiepiléptica de topiramato.

En estudios en animales, topiramato exhibió actividad anticonvulsivante en el test de MES (convulsión ante electroshock máximo) en ratas y ratones, y resultó efectivo en modelos de epilepsia en roedores, los cuales incluyeron crisis tónicas y símil ausencia en ratas espontáneamente epilépticas (SER) y en crisis tónico clónicas en ratas inducidas por kindling de la amígdala o isquemia global. Topiramato resultó sólo débilmente efectivo en el bloqueo de las crisis tónicas inducidas por el antagonista del receptor GABA-A pentilenetetrazol.

Los estudios en ratones que recibieron la administración concomitante de topiramato y carbamacepina o fenobarbital mostraron una acción anticonvulsivante sinérgica, mientras que la combinación con fenitoína mostró una acción anticonvulsivante de adición. En estudios controlados con terapias combinadas no se ha demostrado correlación entre concentraciones plasmáticas de topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado en

humanos evidencia de tolerancia

Farmacocinética:

Topiramato se absorbe en forma rápida y bien. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a personas sanas, se alcanzó una concentración plasmática máxima (Cmax) de 1,5 mg/ml en 2 a 3 horas (T max). Basados en la recuperación de la radioactividad de la orina, el grado promedio de absorción de una dosis oral de 100 mg de topiramato marcado con C14 fue de por lo menos el 81%. No hubo un efecto clínico significativo de la comida en la biodisponibilidad de topiramato. Generalmente, 13 a 17% del topiramato se une a proteínas plasmáticas. Se ha observado que con concentraciones plasmáticas superiores a los 4 mg/ml existe una pequeña capacidad de topiramato de ligarse a eritrocitos. El volumen de distribución varía en relación inversa a la dosis. El volumen promedio de distribución aparente fue de 0.80 a 0.55 l/kg para una dosis única variable entre 100 y 1200 mg. Se detectó una variación por sexo en el volumen de distribución, con valores para mujeres de alrededor del 50% de aquellos observados en hombres. Esto se atribuyó al mayor porcentaje de tejido adiposo existente en pacientes del sexo femenino pero no posee consecuencias clínicas.

Topiramato no se metaboliza extensamente (=20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta un 50% en pacientes que reciben concomitantemente tratamiento antiepiléptico con drogas conocidas como inductoras de las enzimas metabólicas. Se han aislado 6 metabolitos, formados por hidroxilación, hidrólisis y gluconización, detectados e identificados en plasma, orina y heces de humanos. Cada metabolito representa menos del 3% de la radioactividad total excretada. Después de la administración de topiramato marcado con C14. Dos metabolitos, que conservan en gran parte la estructura de topiramato, fueron testeados y se encontró que poseen poca o ninguna acción anticonvulsivante.

En humanos, la principal ruta de eliminación de topiramato inalterado y de sus metabolitos es por vía renal (por lo menos 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de la dosis de topiramato marcado con C14 se excretó sin cambio por orina dentro de los 4 días posteriores. Después de dosis de 50 mg y 100 mg de topiramato administrados dos veces al día, el aclaramiento renal medio fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Hay evidencias de reabsorción tubular renal. Esto está sustentado por estudios realizados en ratas donde topiramato se administró conjuntamente con probenecid y se observó un incremento significativo del aclaramiento renal de topiramato. El aclaramiento plasmático en humanos es de aproximadamente 20 a 30 ml/min después de una administración oral.

Topiramato mostró una baja variabilidad, con respecto a las concentraciones plasmáticas, entre los pacientes y por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética de topiramato en voluntarios sanos es lineal con un aclaramiento plasmático que permanece constante y un área bajo la curva de concentración plasmática que aumenta en forma proporcional a la dosis con un rango de dosis entre 100 y 400 mg administrados en una única dosis oral. A los pacientes con función renal normal les puede llevar entre 4 y 8 días alcanzar concentraciones plasmáticas estables. La Cmax promedio después de dosis múltiples de 100 mg dos veces al día por vía oral, administradas a voluntarios sanos fue de 6,76 mg/ml. Después de la administración de dosis múltiples de 50 y 100 mg de topiramato, 2 veces al día, la vida media de eliminación del plasma fue en promedio de 21 horas aproximadamente.

La administración concomitante de dosis múltiples de topiramato, 100 a 400 mg dos veces al día, con fenitoína o carbamacepina, muestra aumentos en las concentraciones plasmáticas de topiramato proporcionales a la dosis administrada.

El aclaramiento plasmático y renal de topiramato disminuye en pacientes con función renal deteriorada (CLCR < 60 ml/min).El aclaramiento plasmático disminuye en pacientes con enfermedad renal terminal. Como resultado, se esperan concentraciones plasmáticas más elevadas estables de topiramato para una dosis dada en pacientes con disfunción renal en comparación con aquellos con función renal normal. Topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis.

El aclaramiento plasmático de topiramato se mantiene inmodificable en personas de edad avanzada en ausencia de una patología renal subyacente.

El aclaramiento plasmático de topiramato disminuye en pacientes con daño hepático moderado o severo.

Posología y Modo de Administración:

Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas, titulándolo posteriormente hasta alcanzar la dosis efectiva. La titulación debería comenzar con 50 mg por la noche durante una semana. Luego, con intervalos semanales, la dosis debería incrementarse de 50 a 100 mg y administrarse en dos tomas. La titulación de la dosis debería hacerse en base a la respuesta clínica. Algunos pacientes pueden alcanzar eficacia con una dosis diaria.

En estudios clínicos como tratamiento adyuvante, la dosis efectiva fue de 200 mg y fue la menor dosis estudiada. Por lo tanto esta es considerada como la dosis efectiva mínima. La dosis diaria habitual es variable entre 200 y 400 mg repartidos en dos dosis. Algunos pacientes han recibido dosis de hasta 1600 mg por día.

Los comprimidos no deben partirse. Topiramato puede administrarse sin tener en cuenta las comidas.

No es necesario monitorear las concentraciones plasmáticas de topiramato para optimizar el tratamiento con Topiramato. En raras ocasiones, la adición de Topiramato a fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para alcanzar un óptimo efecto clínico. La adición o el abandono de fenitoína y carbamacepina al tratamiento combinado con Topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de Topiramato.

Estas recomendaciones posológicas se aplican a todos los adultos, incluyendo aquellos de edad avanzada, en ausencia de enfermedad renal subyacente.

Dado que Topiramato es removido del plasma por hemodiálisis, se debería administrar una dosis suplementaria de Topiramato equivalente a aproximadamente la mitad de la dosis diaria en los días en que se realiza hemodiálisis. La dosis suplementaria debería administrarse en dosis divididas al comienzo y al finalizar el procedimiento de hemodiálisis. La dosis suplementaria puede variar basándose en las características del equipo de diálisis empleado.

La experiencia existente con el uso de Topiramato en niños de 12 años o menores es limitada.

Efectos Adversos:

La mayoría de estos efectos aparece al inicio del tratamiento (no más de 6-8 semanas). Con escalada lenta de la dosis y también con monoterapia los efectos adversos disminuyen considerablemente.

Adultos:

En ensayos doble-ciego, algunos de los cuales incluyeron un período de titulación rápida, los efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia mayor o igual al 5% y con una incidencia superior en los pacientes adultos tratados con topiramato que en los pacientes tratados con placebo incluyeron: somnolencia, mareos, nerviosismo, ataxia, fatiga, trastornos del lenguaje/problemas del habla, retraso psicomotor, visión anormal, dificultad en la memoria NOS, confusión, parestesia, diplopía, anorexia, nistagmus, nausea, disminución de peso, problemas del lenguaje, dificultad en la atención/concentración, depresión, dolor abdominal, astenia y problemas de humor. Efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia menor pero que fueron considerados potencialmente y clínicamente relevantes incluyeron: trastornos del gusto, agitación, problemas cognitivos NOS, labilidad emocional, problemas de coordinación, marcha anormal, apatía, síntomas psicóticos/psicosis; reacción /comportamiento agresivo, leucopenia y nefrolitiasis. Casos aislados de eventos tromboembólicos han sido también reportados, aunque una relación causal con la droga no ha sido establecida

Los Efectos Adversos identificados en ensayos clínicos, y durante la experiencia post-comercialización están listados en la Tabla 1 según su incidencia en ensayos clínicos.

Las frecuencias asignadas son las siguientes:

Muy frecuentes ≥1/10

Frecuentes ≥1/100 a <1/10

Poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100

Raras ≥1/10.000 a <1/1.000

Desconocidas: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Precauciones y Advertencias:

Las drogas antiepilépticas, incluyendo Topiramato, deberían ser retiradas en forma gradual para minimizar la posibilidad de un aumento de la frecuencia convulsiva. En estudios clínicos, las dosis se fueron reduciendo en 100 mg/día con intervalos semanales. En algunos pacientes, el retiro se hizo con mayor rapidez y sin complicaciones.

La principal vía de eliminación de topiramato no metabolizado y de sus metabolitos es la renal. La eliminación renal depende de la función renal y es independiente de la edad. Aquellos pacientes con daño renal moderado o severo pueden tardar entre 10 y 15 días en alcanzar concentraciones plasmáticas estables en comparación con 4 a 8 días en aquellos con función renal normal.

Como con todos los pacientes, el esquema de titulación debería realizarse en base a la respuesta clínica (por ejemplo, control de las convulsiones, prevención de efectos colaterales) con el conocimiento que los pacientes con daño renal conocido pueden requerir un tiempo más prolongado para alcanzar niveles estables con cada dosis.

Algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a las nefrolitiasis, pueden encontrarse frente a un mayor riesgo para la formación de cálculos renales. Se recomienda una adecuada hidratación para reducir este riesgo.

Los factores de riesgo para nefrolitiasis incluyen antecedentes de formación de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo pueden, con seguridad, predecir la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes a quienes se les administre otra medicación que se asocie con nefrolitiasis pueden estar frente a un mayor riesgo.

Embarazo y Lactancia: Como otras drogas antiepilépticas, topiramato demostró ser teratogénico en ratones, ratas y conejos. En ratas, topiramato cruza la barrera placentaria.

No hay estudios en los cuales se haya administrado Topiramato a mujeres embarazadas. Por lo tanto, Topiramato debería ser usado durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales superan los posibles riesgos para el feto.

Topiramato se excreta por la leche de ratas dando de lactar. No se sabe si topiramato se excreta por leche humana. Dado que muchas drogas se excretan por leche humana, se deberá tomar una decisión en cuanto a discontinuar la lactancia o discontinuar el tratamiento, tomando en consideración la importancia de la medicación para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir y/u operar maquinarias: Como con todas las drogas antiepilépticas, Topiramato actúa en el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareos u otros síntomas relacionados. Estos efectos adversos que de otra manera serían leves o moderados podrían potencialmente ser peligrosos en pacientes que se encuentren conduciendo un vehículo u operando maquinarias, particularmente hasta que la experiencia de cada paciente con la medicación se haya establecido.

Interacciones:

Efectos de Topiramato sobre otras drogas antiepilépticas: La adición de Topiramato a otras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamacepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no ejerce ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas estables de estas drogas, excepto en el paciente ocasional, en el cual la adición de Topiramato a fenitoína puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Esto posiblemente se deba a la inhibición de la enzima específica isomorfa polimórfica (CYP2Cmeph). Consecuentemente, a cualquier paciente bajo tratamiento con fenitoína que presente signos o síntomas clínicos de toxicidad debería monitorearsele los niveles de fenitoína.

Efectos de otras drogas antiepilépticas sobre Topiramato: Fenitoína y carbamacepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de Topiramato. La adición o el retiro de fenitoína o carbamacepina al tratamiento con Topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de éste último. Esto debería hacerse mediante titulación del efecto clínico. La adición o el retiro de ácido valproico no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de Topiramato y, por lo tanto, no requiere ajustes de la dosis de Topiramato.

Digoxina: En un estudio de dosis única, el area de digoxina plasmática bajo la curva (AUC) de concentración plasmática disminuyó un 12% debido a la administración concomitante de Topiramato. La relevancia clínica de esta observación no ha sido aún establecida. Cuando se agrega o se retira Topiramato a pacientes bajo tratamiento con digoxina, se debería prestar atención al monitoreo rutinario de digoxina sérica.

Depresores del SNC: La administración concomitante de Topiramato y alcohol u otros depresores del SNC no ha sido evaluada en estudios clínicos. Se recomienda que Topiramato no se administre concomitantemente con alcohol u otros depresores del SNC.

Anticonceptivos orales: En un estudio realizado para estudiar la interacción con anticonceptivos orales, se utilizó un producto que combinaba noretindrona y etinilestradiol. Topiramatono afectó en forma significativa el aclaramiento oral de noretindrona, pero el aclaramiento plasmático de la porción estrogénica aumentó en forma significativa. Consecuentemente, la eficacia de bajas dosis (20 mg) de anticonceptivos orales puede verse reducida en estas circunstancias. Aquellas pacientes bajo tratamiento con anticonceptivos orales deberían ser advertidas para que consulten en caso de cambio en sus menstruaciones.

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(2013, 05). Bicho De Siete Cabezas. ClubEnsayos.com. Recuperado 05, 2013, de https://www.clubensayos.com/Tecnología/Bicho-De-Siete-Cabezas/731257.html

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"Bicho De Siete Cabezas." ClubEnsayos.com. 05, 2013. consultado el 05, 2013. https://www.clubensayos.com/Tecnología/Bicho-De-Siete-Cabezas/731257.html.