COMO ACTUA IN PRION

En mi trabajo de 1996 me proponía evaluar los dos mecanismos desde el punto de vista de la cinética química. Se comprobó que, si se asumen para las constantes de velocidad y equilibrio valores análogos a los conocidos para las interacciones entre proteínas, el mecanismo de ~rusiner con sólo dos unidades priónicas no puede funcionar en la fase catalítica. Aplicado a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob humana, espontánea, esto significa unas condiciones tan críticas que, dados unos determinados parámetros, la concentración de PrPSC debería ir en aumento constante o en continuo descenso. Valdría en este caso el principio del "todo o nada": la enfermedad debería extinguirse constantemente por sí misma antes de irrumpir, o bien aparecer espontánea con una probabilidad mucho mayor que lo que realmente sucede.

El problema se resuelve cuando se introduce una interacción cooperativa entre más de dos unidades de proteínas. Así dirigen su actividad ciertas enzimas "alostéricas", que sólo adoptan una forma activa mediante la asociación con una molécula efectora. A través de la cooperación, y contando con parámetros cinéticos apropiados, la transformación estructural autocatalítica consiente alcanzar un valor umbral de irrupción de la enfermedad.

El mecanismo de Lansbury sobre formación del germen incluye también una suerte de interacción cooperativa que, en su caso, actúa entre los componentes de la cadena Prpsc. Un solo componente no puede

2. LA MULTIPLICACION de los priones infecciosos se desarrolla en dos fases. En la primera, las cadenas de Prpsc fijan en sus extremos moléculas de Prpc propias del organismo y las transforman en variantes patógenas. En una segunda fase, las cadenas en crecimiento se fragmentan; su longitud permanece así constante en el tiempo. Mientras que el crecimiento de la cadena no hace aumentar el número de unida- des Prpsc infecciosas, la rotura de las cadenas es responsable de su crecimiento exponencial. En este esquema el proceso se representa de forma mucho más regular de lo que ocurre en la realidad.

retener y transformar una molécula Prpc. Para que la transformación se produzca de un modo eficaz deben actuar como mínimo tantos componentes cuantos contiene el núcleo germinal. Sólo entonces la velocidad de crecimiento de la cadena superará la de su destrucción.

Persiste una dificultad. Una vez alcanzado el tamaño de germen, la cadena sigue creciendo de un modo autocatalítico, aunque sin la aceleración exponencial que caracteriza a las reacciones autocatalíticas. Una aceleración exponencial presupone que, después de la transformación, ya sea el catalizador originario o sea el producto de su reacción permanezcan disponibles para ulteriores ciclos autocatalíticos, de suerte que el número de las especies catalíticamente activas se doble en cada tanda de reacciones. Sin embargo, no es eso lo que sucede en una polimerización creciente: en cada paso sólo permanece catalíticamente activa la unidad proteica del extremo de la cadena.

También hay solución para esta dificultad. El mecanismo de polimerización fomenta un crecimiento exponencial siempre que se dé una condición: que las cadenas en elongación se fragmenten de continuo, liberando nuevos catalizadores. Martin Nowak (un compañero de los tiempos en que se investigaban los procesos de evolución molecular en Gottingen y Viena, contratado hoy por el Instituto de Estudios Avanzados de Princeton) captó la idea de la rotura de la cadena y construyó un delicado modelo. En los últimos años, gracias a la traducción del modelo en una ex- presión matemática, Joanna Masel, de la Universidad de Oxford, ha aclarado muchos pormenores del decurso de las enfermedades por priones que se resistían a la explicación.

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