EL SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO
virginiama822 de Octubre de 2013
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ASPECTOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA 1
DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
MARIANA VALLEJO & FRANKLIN RUIZ
Opioides en la práctica médica, editado
por la Asociación Colombiana para el
Estudio del Dolor, ACED. Bogotá,
Colombia © 2009.
ASPECTOS BÁSICOS
DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA
DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
MARIANA VALLEJO
FRANKLIN RUIZ
EL SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO
El sistema opioide está compuesto por péptidos opioides endógenos y
receptores opioides (Tablas 1 y 2). Este sistema tiene varias funciones; la
más conocida es la modulación inhibitoria de la sensación nociceptiva. El
sistema opioide también se ha identificado en otros tejidos como en el sistema
inmune, en las células cromafines y en el tejido reproductivo, pero
allí sus funciones aún no son bien conocidas.
Tabla 1. Receptores opioides (en paréntesis
la nueva clasificación).
μ κ δ
mu kappa delta
(MOR) (KOR) (DOR)
ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
El grupo de los analgésicos opioides incluye fármacos naturales como
la morfina y la codeína, derivados semisintéticos como la buprenorfina y
la oxicodona, y sustancias sintéticas como tramadol, tapentadol y fentanilo.
La estructura química de la morfina fue la base para el desarrollo de
otras moléculas opioides. Al cambiar las cadenas laterales de la molécula
(Figura 1) se puede modificar la interacción del opioide con los receptores
opioides y su potencia.
2 OPIOIDES EN LA PRÁCTICA MÉDICA
Familias
Péptidos
transmisores
Receptores y
afinidad
Analgesia
Encefalinas Metencefalina
Leuencefalina
delta>mu Espinal,
supraespinal,
periférica
Endorfinas Betaendorfina mu>delta>>
kappa
Supraespinal,
periférica
Dinorfinas Dinorfina A
Dinorfina B
kappa>>mu Espinal,
supraespinal
Endomorfinas Endomorfina 1
Endomorfina 2
mu >> kappa Espinal,
supraespinal
Orfanina FQ Nociceptina ORL 1 Espinal
Hiperalgesia
supraespinal
Tabla 2. Sistema opioide endógeno: ligandos y receptores.
Se muestra la estructura de la morfina (agonista del receptor opioide mu), de la
naltrexona (antagonista de los receptores opioides) y de la buprenorfina un agonistaantagonista.
Figura 1. Estructura molecular de los opioides
MECANISMO DE ACCIÓN
Los analgésicos opioides producen analgésica fisiológica pues simulan
la acción de las endorfinas del cuerpo, se unen a sitios específicos denomiASPECTOS
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nados receptores opioides, localizados dentro y fuera del sistema nervioso
central (SNC). En el SNC se encuentran en el nivel pre y postsináptico, en
la región medular (espinal) y supramedular (supraespinal). El principal
efecto de los opioides es la disminución del componente sensorial y de la
respuesta afectiva al dolor. El efecto analgésico se consigue a través de dos
mecanismos de acción (Figura 2):
a. Bloqueo de la transmisión sináptica: los opioides afectan la transmisión
de señales inhibiendo la liberación presináptica de neurotransmisores
excitatorios como la sustancia P;
b. Estabilización de las membranas: los opioides producen estabilización
de las membranas neuronales ocasionando hiperpolarización neuronal,
modulando la entrada de potasio y de calcio a la célula, lo que conlleva
desensibilización de la membrana postsináptica a la acción de la
sustancia P. Estas dos acciones se traducen en disminución de la transmisión
neuronal, con la producción consiguiente de analgesia.
Receptores. ¿Qué hacen?
Para entender la farmacología de los opioides debemos conocer las
interacciones de estos analgésicos con los receptores. Los opioides ejercen
Figura 2. Opioides: Mecanismos de Acción
Los analgésicos opioides, simulan la acción de las endorfinas del cuerpo,
se unen a sitios específicos denominamos receptores opioides y
ocasionan reducción de la liberación de neurotransmisores y estabilización
de las membranas.
4 OPIOIDES EN LA PRÁCTICA MÉDICA
su efecto farmacológico mediante interacción con diferentes receptores,
que se encuentran en el SNC, pero también en algunos tejidos periféricos.
Los receptores opioides son proteínas que se encuentran en las superficies
celulares y que atraviesan la membrana celular, conectando con otras moléculas
en el interior de la célula. Al unirse a un opioide, el receptor transfiere
una señal desde la parte externa hacia la parte interna de la célula,
iniciando una cascada de eventos electroquímicos que generan una respuesta
celular.
Utilizando una analogía podemos considerar las moléculas opioides
como “llaves” y a sus receptores como “cerraduras”. La llave y la cerradura
tienen que acoplarse para que se produzca una respuesta. Si el opioide
puede unirse (“acoplarse”) y activar el receptor opioide (“abrir la cerradura”),
“la puerta se abre” y se produce una respuesta celular. En el caso de
los opioides, esta respuesta origina: (a) reducción de la liberación de
neurotransmisores, y (b) estabilización de la membrana postsináptica; estos
dos eventos producen reducción del dolor.
Aparte de la analgesia (efecto deseado), los opioides pueden producir
efectos adversos (efectos indeseados). Esto es así porque la misma llave
puede abrir diferentes puertas, lo que da lugar a un espectro amplio de
actividades. Se han descubierto cuatro tipos de receptores opioides: μ, kappa,
delta y ORL1.
Afinidad del opioide por el receptor: “¿Se acopla la llave a la cerradura?”
Debido a las diferentes estructuras de las moléculas opioides, algunas
se acoplarán a un determinado tipo de receptor mejor que otras. El tipo y la
intensidad de la respuesta celular producida por un opioide depende no
sólo del receptor al cual puede unirse el opioide (“qué llave se acopla a
cuál cerradura”), sino también en qué medida es funcional esta unión. La
capacidad de unión de los opioides a los receptores se denomina afinidad
del opioide por su receptor. La mayoría de los analgésicos opioides tienen
una preferencia de unión (mayor afinidad) por el receptor de tipo mu.
Actividad intrínseca
El efecto desencadenado por la unión de un agonista con su receptor se
denomina actividad intrínseca. En comparación con la afinidad, que se
refiere “al ajuste de la llave a la cerradura”, la actividad intrínseca determina
“la facilidad para girar la llave”.
ASPECTOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA 5
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En forma general, la relación entre la cantidad del fármaco administrado
y la respuesta que éste produce no es una línea recta, sino una
curva sigmoidea o en forma de S (curva dosis-respuesta) (Figura 3). Antes
de que se inicie alguna respuesta se necesitará una determinada dosis
(umbral); los aumentos posteriores en la dosis producirán un incremento
en el efecto del fármaco (intervalo eficaz). El fenómeno que describe que,
después de una determinada dosis, cualquier aumento posterior no produce
mayor efecto se denomina efecto techo.
¿Qué son agonistas y antagonistas? Un agonista se define como una
molécula que tiene afinidad por el receptor (unión) y que tiene actividad
intrínseca (esta unión produce una respuesta). Un antagonista tiene afinidad
por el receptor, pero no muestra actividad intrínseca (la llave se acopla
a la cerradura, pero no puede girar). Un antagonista bloquea el efecto de un
agonista ocupando el receptor e impidiéndole su unión con el agonista.
Los agonistas se clasifican en puros y parciales. Los agonistas puros alcanzarán
el máximo efecto posible. Los agonistas parciales tienen afinidad por
el receptor y se unen a él, pero muestran una actividad intrínseca menor
en comparación con un agonista puro. Aunque los agonistas parciales en
el receptor μ muestran una actividad intrínseca menor, pueden producir
un efecto analgésico completo.
En la figura 3 se observa que el antagonista (naloxona) no tiene actividad
intrínseca incluso con concentraciones elevadas. El agonista puro (morfina)
tiene mayor actividad intrínseca. El agonista parcial (buprenorfina)
tiene menor actividad intrínseca.
Los compuestos que son agonistas (puros o parciales) en un tipo de
receptor y antagonistas en otro se denominan agonistas/antagonistas. Así,
por ejemplo, la buprenorfina es agonista parcial en el receptor μ y antagonista
en el receptor kappa.
Clasificación de los opioides con base en su relación con los receptores.
De acuerdo con su interacción con los receptores endorfínicos, los
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