La Bilirrubina.

La Bilirrubina es un componente endógeno que puede ser tóxica. Sin embargo, recientemente se ha reconocido que la Bilirrubina no conjugada (UCB) realiza una fuerte actividad antioxidante y que una moderada hiperbilirrubinemia podría tener efectos positivos en la salud. La bilirrubina es el último producto de degradación (breakdown) de la Hemoglobina (Hb) y sirve como un marcador diagnóstico de enfermedades hepáticas y sanguíneas; tiene un metabolismo complejo,lo cual es importante en relación a variosprocesosenvueltos en su metabolismo.

Bilirrubina. Estructura química y formación.

A primera vista la Bilirrubina pareciera ser una molécula simple. Sin embargo, la UCB (IX alpha4Z,15Z) ( el compuesto mayor en mamíferos) tiene una peculiar estructura estereoquímica (figura 1) en realidad todos los grupos hidrofílicos están envueltos un fuertes cadenas de hidrógeno y esto hace que la molécula se convierta en una molécula cerrada como  entretejida. Estas cadenas de hidrógeno hacen la UCB hidrofóbicas  y ello provoca que el núcleo central CH2 llegue a ser inaccesible para el diazoreactivo (reactivos nitrogénicos). Dependiendo del pH del plasma, de bilis o de la orina, la UCB (Bilirrubina no Conjugada) puede presentarse como un diácido,un monoanión o un dianión. El diácido sin carga es la especie dominante con pH bajo y fisiológico,  (mayor al 8 %) pero la fracción ionizada llega a ser la más importante porqué  los valores del pH han sido determinados a 8.12% y 8.44 % respectivamente para el 1ero.   y el 2do.  anión.

La Bilirrubina por la acción de la  hemooxigenasa (abriendo el anillo al puente del alpha carbono), reacción catalizada por la enzima hemooxigenasa  y resulta en la formación de hierro y de monóxido de carbono y Biliverdina IX alpha. La hemooxigenasa puede temporalmente ser inhibida por la mesoporfirinay la supresión resulta en una disminución de la producción de UCB en los recién  nacidos (neonatos) .La descomposición en los sitios no alphaes posible y probablemente sea no enzimática y ocurre en menor proporción; ello resulta en la formación de otros isómeros, algunos de los cuales pueden ser detectados en fluidos corporales, aún  que siempre en pequeñas cantidades  y bajo condiciones especiales. Laisómero IXBeta  está presente en la orina neonatal y en el meconio, mientras que  la isómero IX gamma han sido detectadas en la Bilis de ratas de laboratorio (Gunrates) debido a que los enlaces intramoleculares no pueden ser formadas en estos isómeros pues ellos son más hidrofílicos y aparecen en la orina y bilis como pigmentos no conjugados.

Metabolismo de la Bilirrubina bajo condiciones normales.

La Bilirrubina deriva del hierro presente en la Hemoglobina y es liberada por la ruptura de los eritrocitos envejecidos. Aproximadamente 20 % de la producción  diaria es derivada del hierro de las proteinas el isómero Citocromo p450  y de la mioglobina,etc.,formado en los monocitos macrófagos del bazo y de la médula ósea y en las células hepáticas Kupffer y liberados en el plasma en 24 horas en cantidad de 3.8 mg por kilogramo de peso.  Aproximadamente en un adulto normal se forman 250 a 500 mg de Bilirrubina. Una mayor cantidad se forma en el Recién Nacido  (Why ¿)(debido probablemente a la inmadurezhepática) (opinión personal). Debido a que la UCB (Bilirrubina no conjugada) es poco soluble en el agua, ella está presente en el plasma fuertemente unido a la Albúmina. El transporte permite la entrada al hepatocito parcialmente de modo pasivo mediante un anión transportador de proteinas (OATP1B1) por su alta afinidad. El rol jugado por la OAP3no ha sido aún clarificado cuantitativamente.En el hepatocito la UCB está en su mayor parte unido al glutation Stransferasa Ay una pequeña parte a un vínculo ácido graso proteico. La Bilirrubina es conjugada en el microsoma de los hepatocitos mediante una unión esterificada con moléculas de azúcar donados por azúcares del Difosfato uridínico (UDP). Este descubrimiento de la conjugación de la Bilirrubina con Glucoronida es uno de los hechos fundamentales para entender el metabolismo de la Bilirrubina y fue realizado simultáneamente por tres grupos de investigadores. La conjugación es catalizada por la UDPGlucoronil transferasa (UDP-Gt) que es una enzima incluida en el Gen UGT1A1. En los seres humanos la conjugación ocurre principalmenteen el ácido glucorónico pero la glucosa y conjugados de la xilosa están también presente en la bilis normal, y la última  más abundante en los gatos, perros y en los roedores. Esos enlaces con la UDPgt (Glucoronil transferasa)parecen estar regulados por el núcleo del receptor androstano (CAR). Una o dos moléculas azúcar se emparejan  oi acoplan al radical COOH del ácido propiónico en las cadenas de la Bilirrubina conjugada en una unión esterificada resultando en Bilirrubina mono conjugada o biconjugada respectivamente. La esterificación rompe las cadenas o enlaces intramoleculares de hidrógeno y de esta manera abre la molécula para hacer la Bilirrubina Conjugada más soluble en el agua o hacerla anphitáxica permitiendo así la excreción en la bilis. La conjugación también disminuye la unión a las albúminas o a las  proteínas intracelulares en una proporción cinco a diez veces mayor, evitando así la reabsorción intestinal debido a que los agentes hidrofílicos  no atraviesan fácilmente la pared intestinal. Además el –CH2 queda disponible para el ataque directo de los diazoreactivos. Los conjugados de la Bilirrubina formados en los  hepatocitos son excretados en la bilis contra un gradiente de concentración y mediados por la membrana transportadora canalicular, metildroga resistente a la proteína 2 (MRP2) llamada ABC-C2 perteneciente a la familia del Adenosintriphosphato.Loscomjugados son incorporados entre la mezcla de micelios con ácidos de la bilis (ácidos biliares, fosfolípidos y colesterol) y pasan con la bilis dentro del intestino donde se produce la descomposición a urobilinógeno lo cualocurre por acción de enzimas factoriales. Una menor parte sufre la disconjugación principalmente por las enzimas bacteriales, y  la UCB puede sufrir la reabsorción intestinal, en contraste a la Bilirrubina conjugada.

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