ONCOLOGIA MOLECULAR

LECCIÓN 14: FRACASOS TERAPÉUTICOS. RESISTENCIA A DROGAS

La quimioterapia (QMT) clásica se basa en mecanismos de acción relacionados con daño al DNA, daño en la división celular o inducción de apoptosis.

Todo gira en torno al ciclo celular. Durante la división celular, el DNA tiene una conformación abierta y los microtúbulos están en acción, por lo que ese trata del momento de máxima eficacia de la quimioterapia (tumores muy proliferativos = máxima sensibilidad). Esto lleva al concepto “militar” de la QMT: eliminación de “todo lo que se mueve”.

Con QMT muy raramente se consigue erradicar el 100% de células tumorales, casi siempre emergen clones resistentes, y además, algunos tumores son quimiorresistentes de entrada.

Los mecanismos de resistencia a QMT que la célula puede desarrollar son disminución de la captación, aumento de la expulsión, destrucción intracelular (enzimas), disminución de la producción de moléculas diana, impedir el paso al núcleo, expulsar del núcleo, aumento de la reparación del daño al DNA, supresión de la apoptosis, etc…

El fenómeno de “multidrug resistance” (MDR) consiste el la resistencia cruzada a todos los fármacos de la familia MDR tras exposición a uno solo de ellos.

La historia de las proteínas causantes de resistencia a múltiples drogas o MDR-proteínas, se inicia en 1973, con el descubrimiento por Keld Dano, de la expulsión activa de daunomicina en células tumorales resistentes, Estas células habían sido expuestas únicamente a esta droga, pero presentaban resistencia cruzada con la doxorrubincina y los alcaloides de la vinca. Posteriores estudios describieron el fenotipo celular resistente a múltiples drogas o fenotipo MDR, que consistía en que células seleccionadas para resistencia mediante la exposición a un único agente antineoplásico, desarrollaban resistencia a una amplia variedad de compuestos estructuralmente diferentes. En 1976, Julino y Ling descubrieron una glucoproteína en la membrana plasmática de células multi-resistentes, que por sus características, parecía una buena candidata para ser una bomba de expulsión. Pero fue en 1983, cuando Vistor Ling y otros investigadores, dieron a conocer que el aumento de expresión de esa proteína de 170kD, llamada P170 estaba implicada en la resistencia a múltiples drogas en líneas celulares de mamíferos. P170 actúa como una bomba de expulsión ATP-dependiente, reduciendo la acumulación intracelular de varias sustancias. En realidad, funciona como una “aspiradora” de membrana, esto es, como una flipasa hasta la mitad de la membrana y como un poro en el resto. En cualquier caso, esta bomba de membrana se encarga de expulsar los agentes quimioterápicos.

P-170 se expresa en tumores humanos. Su nivel de expresión, aparentemente está relacionado con la sensibilidad

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