Agentes Antineoplasicos (CANCER)

L. antineoplasicos

L

a literatura científica se suele contentar con clasificaciones bastante superficiales de los medicamentos antineoplásicos, que atienden más su origen que el mecanismo básico de acción. Así es tradicional encontrar grupos como derivados vegetales o antibióticos citostáticos (fármacos de origen bacteriano) que difícilmente se mantendrían como clasificación válida en otros grupos terapéuticos.

Hay buenas razones para no preocuparse demasiado en profundizar en la clasificación de antineoplásicos. Por un lado la mayoría de ellos no basan su acción en mecanismos farmacológicos exquisitamente precisos, sino en provocar una alteración catastrófica en el ciclo de división celular y la cuestión sigue siendo cómo conseguir que afecte sólo a células cancerosas y no a las sanas. La selectividad (hacia tejido neoplásico y no hacia el sano, o hacia determinados tipos de neoplasia y no otros) tiene tanto o más que ver con cuestiones de farmacocinética o propiedades de los tejidos que con el mecanismo de acción del medicamento.

Por otro lado, el conocimiento de la cinética celular ha llevado al abandono de la monoterapia como inevitable generadora de poblaciones celulares resistentes y a la adopción de estrategias de politerapia con fármacos de mecanismo de acción sinérgico o complementario.

Esto tiene dos efectos contrapuestos: disminuir la importancia del mecanismo de acción de cada antineoplásico individual y aumentar el interés de la clasificación a efectos de seleccionar la combinación correcta, sin perder de vista que los tratamientos antineoplásicos están altamente protocolizados y el espacio libre para la iniciativa del clínico es relativamente estrecho. Por todo lo dicho, la clasificación utilizada atiende al punto de acción del antineoplásico, y desde dentro de la célula hacia el exterior los dividiremos en:

• Antineoplásicos que actúan sobre el ADN.

• Los que actúan sobre la mitosis sin afectar al ADN.

• Los que son, o actúan sobre, factores extracelulares de división celular.

• Los que actúan sobre el sistema inmunitario.

TABLA 1. panorama general de los antineoplasicos

Activos sobre ADN. Afectan a la integridad de las cadenas de ácidos nucléicos, especialmente el ADN, impidiendo la replicación normal. La acción puede ser específica de fase o más generalmente ocurre en cualquier momento del ciclo celular, pero el efecto suele hacerse patente en el paso de la fase G1 a la S (de síntesis de ADN) en cuyo momento las células con cadenas defectuosas sufren un proceso de apoptosis o “destrucción programada” si el gen p53 (que controla dicho proceso) permanece intacto. A este grupo pertenecen la mayoría de los anticancerosos clásicos. La mielodepresión es una característica común, pero hay algunas excepciones.

AGENTES ALQUILANTES

Mostazas nitrogenadas

Ciclofosfamida

Clorambucilo

Ifosfamida

Melfalan

Trofosfamida

Nitrosoureas

Carmustina

Estramustina

Lomustina

Etilenoiminas

Altretamina

Tiotepa

Alquilsulfonatos

Busulfan

Triazenos

Dacarbazina

Procarbazina Forman enlaces químicos estables con las bases púricas y pirimidínicas de los ácidos nucléicos. La mayoría de las moléculas de este extenso y variado subgrupo tienen dos radicales capaces de formar enlace, con lo cual tienen la posibilidad de unirse simultáneamente a las dos cadenas de la doble hélice de ADN, impidiendo la separación previa a la división celular.

COMPLEJOS DE PLATINO

Carboplatino

Cisplatino Cronológicamente posteriores a los agentes alquilantes y considerados diferentes de éstos, el mecanismo de acción es muy semejante. Al ser activados intracelularmente quedan libre dos valencias del ión platino, que forman dos enlaces estables con componentes del ADN, usualmente con dos moléculas de guanina adyacentes en la misma cadena, pero también formando puentes entre las cadenas cuando es posible. El resultado es la producción de errores de trascripción y la imposibilidad de que las cadenas se separen para la replicación.

ANTIMETABOLITOS

Análogos de pirimidinas

Citarabina

Tegafur

Análogos de purinas

Cladribina

Fludarabina

Pentostatina

Tioguanina

Análogos de ácido fólico

Metotrexato La mayor parte de los medicamentos son análogos de bases púricas y pirimidínicas que se han introducido empíricamente para que interfieran en el proceso de síntomas y duplicación del ADN por su semejanza con los sustratos naturales. Aunque el éxito es innegable, el mecanismo de acción es complejo, distinto según el medicamento, y muchas veces no se conoce con precisión. Suelen estar involucrados, entre otros y concurrentemente, la inhibición de la síntesis de nucleótidos y la incorporación directa de los antimetabolitos al ADN y ARN, dando lugar a cadenas defectuosas que disparan los procesos celulares de reparación o que inhiben la posterior síntesis de la cadena desde el punto de inserción.

El metotrexato se incluye tradicionalmente en este subgrupo pero tiene un mecanismo bastante diferente: interfiere en la síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas -altamente dependiente del ácido fólico- por inhibición del enzima dihidrofolato-reductasa. Esto origina la escasez de materiales básicos para la síntesis de ácidos nucléicos, pero la acción principal probablemente se debe a la acumulación intracelular de derivados tóxicos del ácido fólico. Es además uno de los pocos medicamentos de este grupo que son específicos de fase, y sólo es efectivo en la fase S del ciclo celular.

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