Anatomía e histología humana

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO[pic 1][pic 2]

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN CAMPO 1

Anatomía e histología humana

Profesora: Norma L. Delgado Buenrostro

Resumen del articulo: STAT1 es necesario para disminuir la acumulación de células granulocíticas a través de IL-17 durante los pasos iniciales del cáncer asociado a la colitis

Equipo 2

Integrantes

Escobar Pedraza Juan Pablo

Fecha 15-08-2022

Objetivos

Generales

Específicos

Muchas líneas de evidencia sugieren que STAT1 actúa como una molécula supresora de tumores en varias neoplasias, provocando respuestas antiproliferativas y proapoptóticas y mejorando la inmunidad antitumoral. En las células malignas de cáncer colorrectal se produce una reducción de la expresión de STAT1 y/o una pérdida de su activación. Además, se ha informado de que STAT1 promueve la apoptosis y suprime la proliferación en las células tumorales de colon. Esto está relacionado con la capacidad de STAT1 de inducir la expresión de miembros de la familia de receptores de muerte de la superficie celular y sus ligandos, así como una serie de genes proapoptóticos y del ciclo celular, como las caspasas, BCL-2, BCL-XL, p27 y p21WAF1.

Anteriormente, demostramos el papel de STAT1 como molécula supresora de tumores en la carcinogénesis asociada a la inflamación. Durante las primeras etapas de la iniciación del CAC, los ratones knockout de STAT1 presentaban una elevada proliferación de células epiteliales del colon, una disminución de la apoptosis y la sobreexpresión de la proteína anti apoptótica Bcl-2 en el colon. Estos cambios se asociaron con la mayor susceptibilidad de los animales STAT1-/- a la inflamación y la formación de tumores, en comparación con sus homólogos WT. La función de supresión de tumores de STAT1 se ha asociado con la detención del crecimiento celular, la apoptosis y la inhibición de la angiogénesis, pero nuestros estudios sugieren que STAT1 desempeña un papel importante en la modulación de la respuesta inmunitaria durante el cáncer asociado a la inflamación. Sin embargo, los mecanismos a través de los cuales STAT1 regula las respuestas inmunitarias durante la aparición del CAC no se conocen del todo. Por el contrario, STAT1 se reconoce como un inhibidor de la vía de diferenciación Th17, y las respuestas Th17 se ven afectadas por las citoquinas activadoras de STAT1, como el IFN- y la IL-27. Para caracterizar mejor la contribución de la deficiencia de STAT1 en el desarrollo del CAC, en este estudio examinamos las alteraciones en el reclutamiento de células mieloides a lo largo de la secuencia adenoma-carcinoma. Nuestro estudio revela que el efecto de la deficiencia de STAT1 en el huésped sobre el desarrollo del tumor puede revertirse con el tratamiento de bloqueo de IL-17, lo que se correlaciona con una menor acumulación de células CD11b+ Ly6ClowLy6G+

y neutrófilos y una notable reducción del crecimiento del tumor.

Estos datos muestran las funciones supresoras de tumores de STAT1 en el desarrollo y la progresión del cáncer colorrectal, que dependen de la limitación de la acumulación de células granulocíticas dirigida por la IL-17. Por lo tanto, la señalización de STAT1 puede representar un objetivo potencial para la intervención terapéutica durante las etapas iniciales del cáncer colorrectal. Anteriormente, determinamos que la deficiencia de STAT1 acelera rápidamente el desarrollo del CAC mediante un regimiento de azoximetano /DSS, con un mayor daño histológico y un aumento de la proliferación celular, así como una reducción de la apoptosis, durante el desarrollo temprano del CAC, lo que afecta a las posibilidades de supervivencia del animal. Un posible mecanismo que contribuye a la aceleración de la tumorigénesis en los ratones STAT1-/- es el mayor reclutamiento de células mieloides.

Para probar esta hipótesis, analizamos las alteraciones en la acumulación de macrófagos durante el curso de la enfermedad en períodos de 20, 40 y 77 días en ratones STAT1-/- y WT, como una aproximación a las diferentes etapas de la progresión tumoral. Por el contrario, la expansión de los macrófagos no aumentó en los animales STAT1-/- AOM/DSS, en comparación con los ratones STAT1-/- naïve. Sin embargo, la prevalencia de células F4/80+ fue 2,4 veces mayor en los ratones WT AOM/DSS, en comparación con los ratones STAT1-/- AOM/DSS durante las fases avanzadas del desarrollo del tumor. También observamos aumentos en la frecuencia de células CD11b+F480+ en los bazos de los ratones WT portadores de tumores, en comparación con los animales STAT1-/- AOM/DSS en las etapas tempranas y avanzadas del desarrollo del tumor. En cambio, no se observaron diferencias en esta población celular en los ratones portadores de tumores STAT1-/-. Por lo tanto, la ausencia de STAT1 da lugar a una alteración del reclutamiento de macrófagos durante la progresión del cáncer de colitis. Para determinar si la deficiencia de STAT1 altera otros subconjuntos de células mieloides, examinamos la acumulación de neutrófilos mediante la expresión de Ly6G en el intestino durante el desarrollo del tumor. La frecuencia de neutrófilos aumentó en los animales STAT1-/- AOM/DSS en el día 20, en comparación con los ratones WT AOM/DSS.

Anteriormente, demostramos que los ratones STAT1-/- AOM/DSS desarrollaron una inflamación severa, con una infiltración significativa de leucocitos en la mucosa y una extensa ulceración y erosión, particularmente en el colon medio y distal en el día 20 después de la administración de AOM, en comparación con los animales WT AOM/DSS. Estos datos muestran una mayor acumulación de neutrófilos en ausencia de STAT1 en las primeras etapas de la transformación del tumor. Nos preguntamos qué papel, si es que hay alguno, pueden tener estas células en el desarrollo tumoral asociado a la deficiencia de STAT1. Nuestro análisis reveló un aumento significativo de la acumulación de poblaciones de células CD11b+ Ly6ClowLy6G+ en el bazo y la sangre de los ratones portadores de tumores STAT1-/-, en comparación con los ratones WT en las primeras fases de la transformación tumoral.

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