Biosíntesis Y Degradación De Nucleótidos

BIOSINTESIS Y DEGRADACION DE NUCLEOTIDOS

Recordemos que los nucleótidos participan en casi todos los procesos bioquímicos:

Son precursores activados del DNA y RNA

Los derivados de nucleótidos son intermediarios activados en muchas biosíntesis, por ej.: UDP-glucosa y CDP-diacilglicerol, precursores del glucógeno y de los fosfoglicéridos, respectivamente).

El ATP, un nucleótido de adenina, es la unidad universal de energía en los sistemas biológicos. El GTP hace posibles los desplazamientos de las macromoléculas, tales como la translocación de las cadenas peptídicas nacientes en los ribosomas.

Los nucleótidos de adenina son los componentes de las 3 principales coenzimas: NAD+, FAD y CoA.

Los nucleótidos son reguladores metabólicos. El cAMP, de distribución universal, regula la acción de muchas hormonas. Las modificaciones covalentes introducidas por el ATP alteran las actividades de algunas enzimas, como por ej. la fosforilación de la glucógeno sintasa.

Los nucleótidos se sintetizan a partir de precursores sencillos (síntesis de novo) o por reciclado de las bases preformadas (síntesis de recuperación). La síntesis de novo de los nucleótidos empieza a partir de sus precursores metabólicos: aminoácidos, ribosa-5-fosfato, CO2 y NH3. Las vías de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados a partir de la ruptura de los ácidos nucleicos. Ambos procedimientos resultan importantes para el metabolismo celular.

Síntesis de nucleótidos de purinas

El anillo de purina se forma por unión de una serie de precursores (fig.). La glicina suministra los C-4 y C-5 y el N-7. El átomo de N-1 procede del aspartato. Los otros 2 átomos de nitrógeno, el N-3 y N-9, proceden del grupo amida de la cedena lateral de la glutamina. Los derivados activados del tetrahidrofolato proporcionan el C-2 y el C-8, mientras que el CO2 es la fuente del C-6.

La parte de ribosa fosfato de los nucleótidos de purina y pirimidina procede del 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP), que también es un un intermediario en la biosíntesis del triptófano. La síntesis de PRPP se realiza a partir de ATP y de ribosa-5-fosfato, la cual se forma primeramente por la vía de las pentosas fosfato. LaPRPP sintetasa cataliza la transferencia del grupo pirofosforilo del ATP al C-1 de la ribosa-5-fosfato.

El paso limitante en la síntesis de novo de los nucleótidos de purina es la formación de la 5-fosforribosilamina a partir de PRPP y glutamina. El grupo amida, procedente de la cadena lateral de la glutamina, desplaza al grupo pirofosfato unido al C-1 del PRPP, reacción favorecida por la hidrólisis del pirofosfato.

La glicina se une a la fosforribosilamina para formar glicinamida ribonucleótido, con consumo de un ATP. El grupo a -amino-terminal de la glicina es formilada luego por el N10-formiltetrahidrofolato para dar a -N-formilglicinamida ribonucleótido. La cadena lateral de la glutamina aporta el átomo de nitrógeno mediante una reacción que consume un ATP. El formilglicinamidina ribonucleótido forma un anillo para dar lugar a 5-aminoimisdazol ribonucleótido. Este intermediario contiene el anillo pentagonal completo del esqueleto de la purina.

La fase siguiente en la síntesis del esqueleto de la purina, la formación de un anillo de 6 eslabones, comienza en este punto. 3 de los 6 átomos de este anillo están ya presentes en el en el aminoimidazol ribonucleótido. Los otros 3 proceden del CO2, del aspartato y del formiltetrahidrofolato. El aspartato aporta sólo un átomo de nitrógeno al anillo de purina (recordemos que el aspartato es donador, de la misma manera, de su átomo de nitrógeno para la formación de arginina en el ciclo de la urea). El producto final es el inositato (inosina monofosfato) o IMP, que contiene un anillo completo de purina.

Síntesis de AMP y GMP

El inositato, el producto de la ruta de novo, es el precursor del AMP y del GMP (fig.). El adenilato se sintetiza a partir del inositato mediante la inserción de un grupo amino en C-6 en lugar del oxígeno carbonílico. El aspartato aporta de nuevo su grupo amino por adición de éste a.a., seguido de la eliminación de fumarato. El GTP es el dador de un enlace fosfato de alta energía en la síntesis del intermediario adenilsuccinato.

El guanilato (GMP) se forma por oxidación del inosinato, seguida de la inserción de un grupo amino en C-2. El NAD+ es el aceptor del hidrógeno en la oxidación de inosinato a xantilato (XMP). El grupo amida –NH2 de la glutamina se transfiere entonces al xantilato, requiriéndose un ATP.

Formación de nucleótidos púricos por reacción de recuperación

Las bases púricas libres se forman mediante la degradación hidrolítica de los ácidos nucleicos y de los nucleótidos. A partir de estas bases preformadas pueden sintetizarse nucleótidos púricos para una reacción de recuperación, la cual es sencilla y mucho menos costosa que las reacciones de la vía de novo estudiadas anteriormente.

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