Cancer Y Ciclo Celular

IV.- Marco teórico:

A.- ¿Qué es el cáncer?

El cáncer es una enfermedad causada cuando un grupo de células en un tejido comienza a multiplicarse de forma descontrolada y lo hacen de manera autónoma. Estas células crecen e invaden los tejidos que las rodean y pueden movilizarse hacia otros. Esta enfermedad es mortal si no se detecta a tiempo o no si no se da un tratamiento adecuado.

El cáncer también puede definirse como “una alteración genética de la regulación de los procesos de la multiplicación y diferenciación celulares, mediada por la acción de agentes múgatenos exógenos o propiciada por la herencia de mutaciones en ciertos genes claves del ciclo celular.”5

Las causas de la enfermedad son múltiples y variadas, estas pueden ser agentes externos, ambientales, agentes infecciosos, genéticos y epigenéticos.

Según la Organización Mundial de la Salud, el cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Causa unas 7,6 millones de defunciones anuales lo que equivale a un 13% de las muertes a nivel mundial.

La célula normal pasa a convertirse en una célula cancerosa debido a un cambio o mutación en el ADN. A veces esas células mutadas son eliminadas por el organismo pero en algunas ocasiones se mantienen con vida y se multiplican.

B.- Ciclo celular

Cada ciclo celular consiste en cuatro fases ordenadas, denominadas G1 (brecha o gap 1), S (síntesis de DNA), G2 (brecha o gap 2) y M (mitosis).

1. En la fase G1 es cuando la célula se prepara se agranda, duplicando su tamaño y “copiando” la información genética contenida en el ADN. Este proceso está regulado por varias enzimas como la helicasa, que separa las dos hebras de ADN. Luego actúan las topoisomerasas I y II que se encargan de desenredar el ADN para facilitar la replicación.

2. En la fase S es donde actúan las polimerasas que intervienen en la transcripción o replicación de ADN para que las células hijas tengan una copia del ADN original. Luego la doble cadena vuelve a enrollarse pero ahora los cromosomas están duplicados en cromátidas.

3. En la fase G2 la célula sufre cambios estructurales que la preparan para la mitosis.

4. Por ultimo en la fase M se da la mitosis, donde se produce el reordenamiento genético y la división de la célula en dos células hijas (cada una con una cromátide). Las cromátidas se separan y son visibles en la metafase, luego se orientan a cada uno de los polos y se lleva a cabo la división celular.

C.- Mecanismos de control o reguladores del Ciclo celular

Los mecanismos de control son muy importantes a la hora de mantener el genoma lo más fiel posible en el proceso de replicación celular. “El funcionamiento correcto de los procesos del ciclo celular requiere de cambios en complejos enzimáticos, entre los que se encuentran las ciclinas, las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y los complejos que se forman entre ambas (CDK-ciclina). Las formas activas de los complejos CDK-ciclina están constituidas de dos proteínas (una cinasa y una ciclina). Las cinasas son enzimas que realizan la fosforilación de proteínas, y este evento es de gran importancia para la regulación del ciclo celular. Los complejos CDK-ciclina dirigen a la célula de una fase a otra del ciclo celular. Por lo tanto, la dinámica del ciclo dependerá de las formas activas o inactivas de los complejos CDK-ciclina, entre otros muchos sucesos.” 7

Los mecanismos permiten pausar el ciclo celular de una célula, revisar que haya una réplica y transcripción correcta del ADN y así mantener control sobre la información genómica heredada a las células hijas.

Defectos en los mecanismos dan como resultado alteraciones genéticas como “delesiones, amplificaciones, translocaciones, fenómenos de no disyunción de los cromosomas y cambios en la polaridad del genoma.”7 Estos defectos son, en gran parte, los responsables de la evolución de una célula normal hacia una con potencial tumoral.

Los mecanismos de control de llevan a cabo en dos puntos durante el ciclo celular. El primero en la transición de la fase G1 a la fase S y el segundo en la transición de la fase G2 a la fase M. Las alteraciones en estos mecanismos permiten que células con mutaciones genómicas lleguen a convertirse en células cancerígenas.

1.- Primer punto de control (fase G0)

Al final de la fase G1 y antes de la fase S las células entran en un estado de reposo o detención. A esto se le conoce como fase G0. Los genes que codifican para proteínas que participan en esta detención, regulando los procesos de replicación, activación transcripcional, progresión del ciclo celular y apoptosis.7

Este punto de control consiste en la activación del gen p53 que es estimulado por el daño existente en el ADN. Esta activación induce la transcripción de genes inhibidores de CDKs denominados p16 y p21. Estos inducen inhiben la CDK4/6, evitando la formación del complejo ciclina D-CDK4/6. Lo que permitiendo pausar el ciclo celular para buscar y corregir los errores en el ADN antes de que la célula entre a la fase S.

Si la célula ha acumulado demasiadas mutaciones entonces se produce la apoptosis de la misma. El mismo está regulado por el gen p53 (proteína 53) conocido como el “guardián del genoma” o “gen supresor de tumores.”

2.- Segundo punto de control (falta información, pendiente, según los artículos se conoce poco…)

En la transición de la fase G2 a la fase M, ésta es inhibida por el daño y replicación alterada del ADN. Los puntos de control evitan la segregación de cromosomas alterados. Se han identificado pocos genes que controlan la transición de la fase G2 a la fase M; sin embargo, los defectos en la regulación de los puntos de control que actúan en esta etapa, pueden ser importantes en la tumorigénesis. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobrexpresión de Ras normal o mutado promueve la formación de células multinucleadas y desórdenes mitóticos, lo que sugiere que Ras puede participar en la desregulación de la transición de la fase G2 a la fase M del ciclo celular. Las células de individuos con predisposición a cáncer familiar muestran mayor frecuencia de rupturas cromosómicas después de la irradiación. Las células de pacientes con ataxia telangiectasia se detienen en la fase G1 después de la irradiación.60 Líneas celulares derivadas de cánceres humanos interrumpen su progresión en la fase G2 después del daño al ADN. Además, la expresión alterada de elementos, que participan en la transición de la fase G2 a la fase M, como las ciclinas A, B y de CDK2, se presenta en los mismos cánceres. 7

D.- Reguladores transcripcionales y alteraciones en los mismos

1.- El gen p53

El p53 es un gen que regula la transcripción genética. La proteína presenta tres dominios: el N-terminal, que activa la transcripción; el central que es hidrofóbica y contiene regiones conservadas que al mutar alteran la capacidad de unión al ADN y su actividad como factor transcripcional, y el C-terminal, que participa en la oligomerización y unión específica al ADN.

El gen p53 funciona como un regulador negativo porque como se dijo antes detiene el ciclo celular al final de la fase G1 para permitir la reparación de los daños transcripcionales en el ADN. Este gen regula el paso de la célula de la fase G0 a la fase S. Aquí el gen interactúa con los complejos CDK-ciclina y así inhibir la expresión genética en los procesos de replicación y transcripción del ADN.

Por esa razón una mutación en el gen obstaculiza esa función lo cual resulta en que aunque el ADN este mutado el gen no detenga su avance hacia la fase S.

2.- El gen Rb

El otro transregulador transcripcional del ciclo celular es el gen Rb o proteína del retinoblastoma. El Rb es un gen que inhibe la proliferación celular. Esta demostrado que las células tumorales no tienen este gen y que cuando se les transfecta con Rb, este gen inhibe el potencial tumorigenico de la celula. que carecen de este gen, y al momento de transfectarlas con Rb, se observa una supresión del potencial tumorigénico. También se ha observado que un exceso de Rb puede inhibir la proliferación celular aun en células normales. No se ha reportado que Rb tenga una regulación transcripcional, por lo que este gen se expresa constitutivamente en células en división o en estado de reposo. La regulación de Rb ocurre a nivel postranscripcional, por fosforilación de la proteína (pRb). Aunque directamente la función de pRb no se asocia con la interrupción del ciclo celular, existen evidencias de que la forma no fosforilada de pRb es responsable de la interrupción de la proliferación celular. Además, la fosforilación de esta proteína es crucial para su unión con otras proteínas involucradas en la activación transcripcional y en la regulación del ciclo celular. 7

Para determinar la función de pRb, se ha estudiado su estado de fosforilación durante el ciclo celular. En las fases G0 y G1 tempranas del ciclo, pRb se encuentra hipofosforilada (forma activa). La fosforilación de pRb ocurre entre las fases G1 y S, y aumenta en las fases G2 y M (forma inactiva). Cuando la célula termina la mitosis pRb se defosforila. La actividad de pRb está principalmente asociada a inhibición de la proliferación celular por contacto célula-célula, por falta de estímulos proliferativos o por la presencia de estímulos antiproliferativos como TGF-1 o TNF-. En células normales en reposo, pRb se encuentra hipofosforilada y asociada

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