EVALUACION DEL EFECTO DE LA CURCUMINA SOBRE LA PROTECCIÒN DEL HIGADO CONTRA EL DAÑO ISQUEMICO

EVALUACION DEL EFECTO DE LA CURCUMINA SOBRE LA PROTECCIÒN DEL HIGADO CONTRA EL DAÑO ISQUEMICO

Dra. PhD. Linda Elsa Muñoz Espinosa

Dra. C. Paula Cordero Pérez

Dra. C. Liliana Torres González

Dra. C. Diana Moreno Peña

Unidad de Hígado, Departamento de Medicina Interna Hospital Universitario “Dr. José E. González” Universidad Autónoma de Nuevo León.

La cirrosis hepática de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, es un proceso difuso que se caracteriza por fibrosis y conversión de la estructura normal del hígado en disposición nodular anormal.1 Es una enfermedad frecuente en nuestro país, con una alta mortalidad, ubicándose en las últimas décadas dentro de las primeras 10 causas de muerte.2 La cirrosis es causada mayormente por: consumo excesivo de alcohol, virus de hepatitis C y enfermedad por depósito de grasa no alcohólica, la cual se espera en una par de décadas sea la indicación más común para trasplante de hígado debido al grave problema de obesidad que aflige al mundo desde los últimos años.3

La cirrosis se presenta como resultado de inflamación crónica y fibrosis del hígado, consistiendo en un aumento difuso de la matriz extracelular.

La cirrosis consta de 2 periodos:

• El primero normalmente es asintomático, suele ser un hallazgo accidental, encontrando hepatomegalia o encontrando anomalías en los niveles de laboratorios del paciente, también se le conoce a este periodo como cirrosis compensada;

• Dentro de esta fase se pueden incluir dos estadios:

• El primero, ausencia de varices esofágicas y de ascitis, 1% de mortalidad al año;
• El segundo con varices esofágicas sin antecedentes de hemorragia ni ascitis, 3-4% de mortalidad al año.

• El segundo periodo conocido como cirrosis descompensada, se encuentran síntomas como ascitis, hidrotórax, hiponatremia y síndrome hepatorrenal; este segundo periodo se divide en:

1. presencia de ascitis con o sin varices esofágicas: 20% de mortalidad al año;
2. hemorragia gastrointestinal provocado por hipertensión portal, con o sin ascitis: 57% de mortalidad al año. Es importante recordar que el  incremento de la presión portal secundario al daño fisiopatológico de la misma enfermedad, promueve la apertura de colaterales y por lo mismo la formación de varices esofágicas.4 

El trasplante hepático es un procedimiento altamente efectivo y es el tratamiento de elección para varias enfermedades hepáticas agudas irreversibles, así como enfermedad descompensada y enfermedades hepáticas crónicas como cirrosis o cáncer hepatocelular, siempre y cuando esté dentro de los criterios de Milán.5,6,7

A pesar de que el trasplante hepático no se encuentra exento de complicaciones, ya sea durante el procedimiento o después de éste8, la calidad de vida es mejor en los individuos trasplantados respecto de los pacientes con enfermedad crónica del hígado y, sobre todo, libres de encefalopatía hepática.9

Dicho lo anterior, los resultados dependen de la indicación correcta del trasplante, la selección del paciente, la compatibilidad del injerto, la cirugía programada frente a la urgente, la técnica inmunosupresora adecuada para el retrasplante, la detección precoz del fallo del injerto y del establecimiento de indicación de retrasplante. La mortalidad asociada al trasplante hepático es de 5% y es mayor en pacientes con fallo hepático fulminante y retrasplante. 7

Existen mecanismos de lesión durante cada periodo del trasplante (isquemia, preservación y reperfusión) y el mejoramiento de la lesión, han atraído un gran interés para investigar.

Se han propuesto en los últimos años varias estrategias terapéuticas para proteger el injerto, entre las cuales se incluyen: almacenamiento en frío estático, máquina de perfusión hipotérmica, agentes farmacológicos para proteger al órgano del daño mediado por ERO y pre-acondicionamiento físico. De los anteriores el acondicionamiento farmacológico provoca gran entusiasmo por la potencial utilidad terapéutica en varios episodios de isquemia, ya que es práctico y factible con estímulos no isquémicos y no hipóxicos, para proteger contra isquemia prolongada. 10

Isquemia caliente e isquemia fría

Los tipos de isquemia a los que se enfrente un órgano trasplantado son la isquemia caliente y la isquemia fría.

La isquemia caliente es la que ocurre a temperatura del cuerpo humano. En relación a los trasplantes, la isquemia caliente ocurre en dos periodos: durante el proceso de retirar el órgano del donador (desde que se corta la circulación sanguínea mediante el uso de clamps vasculares hasta que se inicia la perfusión fría) y durante el proceso de injerto, es decir, desde que el órgano es retirado del hielo hasta que se conecta y reperfunde.11 La mayoría de los especialistas prefieren considerar a la isquemia caliente como dos periodos de tiempo diferentes (isquemia caliente en el donador e isquemia caliente en el receptor).11 

En contraste con la isquemia caliente, en la cual el mecanismo de daño principal es el de isquemia-reperfusión, en la isquemia fría están involucrados otros mecanismos de daño, principalmente dependientes de la temperatura.12

Se han reconocido al menos cuatro componentes causantes de daño por isquemia fría: la isquemia, la hipotermia, la reperfusión y el recalentamiento del órgano.

El mecanismo de daño por isquemia-reperfusión es bien conocido, sin embargo, pocos estudios se han realizado para elucidar los mecanismos causales del daño por cambio de temperatura.12

Un aspecto esencial es que la isquemia fría ocurre principalmente en los trasplantes a partir de donadores cadavéricos. El periodo de isquemia fría va desde el fallecimiento del donador hasta el momento en que el órgano es retirado y conectado a los mecanismos de reperfusión fría. Este periodo se alarga debido a la necesidad de realizar las pruebas de histocompatibilidad previas al trasplante.12

El uso de criopreservadores como la solución de Collins o la desarrollada por la Universidad de Wisconsin mejora, pero no soluciona, el problema de la isquemia fría. 13,14

Mecanismo de daño por isquemia-reperfusión

El daño por isquemia-reperfusión es un fenómeno que se presenta cuando se corta el suministro de sangre a un órgano por un periodo largo de tiempo y después es súbitamente reperfundido con sangre oxigenada. Además, está asociado clínicamente con el rechazo del trasplante, rechazo crónico y disfunción crónica del tejido, afectando a órganos como el corazón, riñón, intestino, cerebro y pulmón en procedimientos como la cirugía torácica, cirugía vascular periférica, cirugía vascular mayor y trasplante de órganos sólidos.15,16

Se ha descrito que al momento de hacer el trasplante de hígado, el tejido que será donado sufre una lesión causada por la isquemia y reperfusión del mismo, la lesión por reperfusión, consiste en dos fases, la fase temprana ocurre en las primeras 2 horas después de la reperfusión y se caracteriza por la activación del sistema inmune y estrés oxidativo; la fase tardía ocurre de 6 a 48 horas después de la reperfusión, y es un desorden inflamatorio mediado por neutrófilos, atraídos por citocinas liberadas en la etapa temprana, provocando lesión hepatocelular.17

Este proceso está caracterizado por la liberación de Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) debido a la modificación en la ruta metabólica de la degradación del ATP y ADP. El primer paso en dicha vía metabólica es la degradación del nucleósido de adenosina a hipoxantina. Esta hipoxantina es oxidada a xantina utilizando a la enzima xantina oxidasa. En condiciones normales, la xantina oxidasa existe como una forma reductora de NAD+, conocida como xantina deshidrogenasa (Forma D). Esta enzima cataliza la formación de xantina utilizando como sustrato el NAD+, convirtiéndolo a NADH y la hipoxantina a xantina. Se ha demostrado que la hipoxia provoca un cambio conformacional en la enzima, transformando la forma D en la forma O (xantina oxidasa), la cual utiliza el oxígeno en lugar del NAD+ como sustrato para la conversión de hipoxantina a xantina.18 Sin embargo, debido a la ausencia de oxígeno a causa de la isquemia, la xantina oxidasa es incapaz de realizar su función, por lo que la hipoxantina se acumula en el interior de la célula, aumentando sus valores hasta 10 veces tras 2 horas de isquemia.19 Al ocurrir la reperfusión, grandes cantidades de oxígeno entran en el microambiente celular, reactivando a la xantina oxidasa rápidamente. Tal fenómeno produce en grandes cantidades radicales superóxido (•O2-), ácido hipocloroso (HClO) y peróxido de hidrógeno (H2O2)20, los cuales son causa del gran daño tisular provocado por la reperfusión, de igual forma que la intensa actividad inflamatoria provocada por la respuesta celular al estímulo del tejido dañado.

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