El sistema interferoneos

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Resumen.

El termino interferón (IFN) se usa para definir a  una familia de glicoproteínas reguladoras que tienen un rol central en la defensa contra las infecciones virales. Aunque se han descubierto IFN en un principio como factores antivirales, hoy se conoce como una parte integral de la red de citoquinas que afectan a una amplia gama de procesos biológicos. Los IFNs ejercen sus efectos pleiotrópicos (un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos no relacionados) a través de los receptores de la superficie celular de una manera específica que se cree puede estar controlada a nivel del receptor y post-receptor. Aunque se cree que existen múltiples vías de señalización para los INFs, la activación de la señalización y la transcripción en la expresión génica celular mediada por IFNs se entiende mejor en el contexto de la transducción de la señal vía de las Janus-cinasas-transductores de la señal y activadores de la transcripción  (JAK-STAT). La superposición de las subunidades de JAK se encuentra  involucrados en la señalización por interferones  tipo I (IFN-α / ß) y tipo II (IFN-IFN γ), lo que indica que las subunidades del receptor confieren especificidad para la activación de determinados miembros de la familia JAK y la posterior fosforilación de STATs. Puede generarse una considerable interferencia  entre las  separada vías de señalización. La aparición de nuevas herramientas y enfoques para el estudio de la señalización de IFNs ha ejercido un papel fundamental para medir el nivel de complejidad del sistema de los IFNs. Durante muchos años, los IFN se han utilizado satisfactoriamente en muchos ensayos clínicos (efecto antitumoral y antiviral). Sin embargo, su serie de efectos secundarios permanecen como la mayor preocupación en el uso clínico de IFNs. Una mejor comprensión del mecanismo exacto involucrado en las estas vías de señalización y las relaciones estructura-función de los componentes del sistema de IFNs permitirá a los investigadores mejorar y ampliar el potencial terapéutico de estas moléculas de origen natural.

Objetivo.

• Análisis del factor de transcripción de los INFs mediada por la vía de señalización JAK-STAT.

• Conocer el mecanismo por el cual se lleva a cabo la ruta JAK.STAT.

• Identificar las posibles alternativas terapéuticas

Interferones.

La elaboración de sustancias con actividad antiviral posterior a la invasión del huésped por dichos agentes fue reportada y documentada por primera vez hace cinco décadas por Alick Isaacs, Jean Lindenmann y Robin Valentine, autores que en 1957 publicaron en la edición del 12 de septiembre del Proccedings of the Royal Society of London, Series B, Biological Science, dos trabajos seminales sobre lo que en su momento denominaron virus interference, proceso mediado por una sustancia denominada interferón por sus propios descubridores (Ramos y Ramos, 2007).

A partir de entonces, progresivamente se ha definido que el interferón (IFN) representa en realidad una familia numerosa de productos, es decir, los interferones, polipéptidos producidos por diversas células y con funciones pleiotrópicas, entre las que destacan por su importancia, además de su potente propiedad antiviral, sus funciones inmunorreguladoras sobre las células encargadas de la respuesta inmune, su capacidad antiproliferativa in vivo y su potencial antiinflamatorio, propiedades que se han explorado y explotado con fines terapéuticos con gran éxito en las últimas tres décadas (Ramos y Ramos, 2007).

Los interferones son una familia de pequeñas glicoproteínas reguladoras que juegan un papel en la defensa contra las infecciones y la regulación del crecimiento celular, la diferenciación celular  y respuesta inmune (2005, Varedi). En base en las propiedades químicas, la estructura del gen, fuente celular, y actividades biológicas, los IFNs han sido clasificado tradicionalmente  en 10 IFNs distintos conocidos como IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-ε, IFN-ω, IFN-δ, IFN-τ, IFN-ν, IFN-ζ y IFN-γ, y de los cuales se encuentran mejor caracterizados  IFN-α, IFN-β y IFN-γ (Pestka, 2007). En contraste al gen del IFN-α , el cual es un cluster de veintitrés genes , incluyendo varios pseudogenes, sólo hay un único gen para IFN-ß, IFN-ω y IFN-γ. Los genes de IFN-α, IFN-ß y de IFN-ω son simples, sin intrones  y localizados en el brazo corto del cromosoma humano 9 juntos uno con el otro (Rm et al., 1998). Se cree que el IFN- α y ß se originaron  a partir del mismo gen ancestral, mientras que IFN-gamma no lo  hizo (Imanishi, 1994). El residuo de aminoácidos 139 al 151 se  encuentran altamente conservados entre los IFN-α y IFN-ß lo que sugiere que esta región puede participar en la formación de un sitio  biológicamente activo o un dominio de unión al receptor. Esta idea ha sido apoyada ya que ambos comparten  un receptor común en la superficie de las células diana. El resto de la historia biológica de estos IFNs en vertebrados permanece incompleta (Qi et al., 2010).

Debido a que las propiedades moleculares y funcionales de los IFN-α, -ß y -ω se encuentran relacionadas son también conocidos como IFNs de tipo I o interferones virales (Isaacs y Lindenmann, 1957; Nagano y Kojima, 1958). Otro IFNs de tipo I (IFN-κ, IFN-ε, IFN-δ, IFN-τ, IFN-ν y IFN-ζ)  están menos caracterizados, debido a que pueden ser mas de tejido restringido o no se representan en todas las especies (Trinchieri, 2010).

La infección viral es uno de los más conocidos inductores de IFNs tipo I. Con respecto a el mecanismo de inducción, los genes de IFN-α se puede dividir en dos clases: IFN-α 4 el cual es un gen temprano y el cual se sintetiza rápidamente, y un grupo de genes de IFN-α, incluyendo IFN-α 2, IFN-α 5, IFN-α 6 y IFN-α 8, que son inducidos tardíamente y se sintetizan más lentamente (RM, 1998).

El IFN-γ es el único IFN de tipo II. Es estructuralmente diferente al tipo I, se une a un receptor diferente, y está codificado por un locus cromosómico separado. Inicialmente, se creía que los linfocitos CD4+ (Th1), los linfocitos CD8 + citotóxicos y las células NK producían exclusivamente IFN-γ. Sin embargo, ahora hay pruebas de que otras células, tales como células B, células NKT y las células presentadoras de antígeno profesionales (APCs) secretan IFN-γ. La producción de IFN-γ por APCs profesionales que actúa localmente puede ser importante en la auto-activación de las células y la activación de las células cercanas. La secreción de IFN-γ por las células NK y APCs es probable que sea importante en la defensa del huésped contra la infección temprana, mientras que los linfocitos T se convierten en la fuente principal de IFN-γ en la respuesta inmune adaptativa (Schroder, 2003).

Además de estos dos tipos de INFs, en 2003 se tuvo que ampliar esta clasificación debido a la identificación de otra familia (tipo III) y sus miembros fueron designados como IFN-λ (Kotenko et al, 2003;.. Sheppard et al, 2003).

Los IFN-λs muestran características estructurales que son similares a la familia IL-10 y II de citoquinas pero poseen actividad antiviral (Langer et al, 2004;.. Pestka et al, 2004). En 2005, la Comunidad Internacional de Investigación de los  Interferón y citoquinas designaron a los IFN-λs como IFN tipo III, que incluyen tres proteínas IFN-λ distintas, llamadas IFN-λ1 (IL-29), el IFN-λ2 (IL-28A) y el IFN- λ3 (IL-28B). Los genes que codifican todos los tres IFNs de tipo III están agrupados en el cromosoma humano 19. El gen de IFN-λ3 se transcribe en la dirección opuesta a la de los  genes para IFN-λ1 y de IFN-λ2. La región de codificación de cada uno de los genes se divide en cinco exones (exón 1-5). La estructura general intrón / exón de los genes de IFN-λ se correlaciona bien con la arquitectura común conservada de los genes que codifican citoquinas relacionadas con IL-10 (Kotenko, 2002). Se piensa que los genes de IFN-λs humanos derivan de un precursor común reciente. Esto se basa en el hecho de que hay una gran cantidad de homología entre IFN-λs humanos lo que también sugiere que durante la divergencia de la IFN-λ1 y IFN-λ2, ocurrió un evento de duplicación más reciente en el que un fragmento que contenía el IFN-λ1 y IFN-λ2 fueron copiados  e integrados de nuevo en el genoma en una orientación de cabeza a cabeza con el segmento de IFN-λ1-IFN-λ2. Se especula que esta duplicación puede haber creado el gen de IFN-λ3, que es casi idéntico al gen IFN-λ2 en términos de diversas secuencias y la región codificante. Por lo tanto, los promotores de los genes para IFN-λ2 y λ3 IFN-comparten una gran similitud y tienen muchos elementos comunes con el promotor de IFN-λ1 (Kotenko et al, 2003;.. Sheppard et al, 2003).

Aunque los IFN de tipo III se unen a un receptor específico, la señalización intracelular es similar a la inducida por los IFN de tipo I. Tanto el tipo I y tipo III IFN estimulan entonces  vías de señalización comunes (Lasfar y Cohen, 2011).

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Los receptores de interferones.

Los IFNs ejercen sus efectos pleiotrópicos (un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos no relacionados) a través de los receptores de la superficie celular de una manera específica que se cree puede estar controlada a nivel del receptor y post-receptor (Schindler, 1999).

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