Enfermedades Hereditarias Monogenicas

ENFERMEDADES HEREDITARIAS MONOGÉNICAS

• Definición

Las enfermedades hereditarias monogénicas son aquellas producidas por alteraciones en la secuencia de ADN de un solo gen.

Los genes son pequeños segmentos de ADN. Están dispuestos en orden en los cromosomas, dentro del núcleo de las células. Cada célula tiene 23 pares de cromosomas; dos de ellos, el X y el Y, son los cromosomas sexuales y determinan el sexo; el resto de cromosomas se llaman autosómicos.

Todos los genes sirven de patrón para la producción de diferentes proteínas y juntos proporcionan la información necesaria para estructurar el cuerpo y sus funciones. Cuando uno de ellos es anormal, puede producir una proteína anormal o en cantidades anormales que altere estas funciones.

No siempre los rasgos anormales heredados tienen consecuencias para la salud; a veces las consecuencias son mínimas, pero también pueden producir alteraciones que lleven a una disminución importante en la calidad de vida. Las enfermedades hereditarias afectan al 1-2% de la población general.

Clasificación de las herencias mendelianas

• Autosomica recesiva: Un 25% de la descendencias esta afectada por la enfermedad. (Fibrosis quística, anemias, talasemias, fenilcetonuria, aminoacidopatias metabólicas, etc…)

• Autosomica dominante: Un 50% de las descedencias esta afectada por la enfermedad. ( huntinton, distrofia motonica, marfan, predisposición del cáncer, neurofibromatosis tipo 1, von-hippel, li-fraumeni, APC, etc…)

• Recesivas ligada al sexo: O en el caso de estar ligado al cromosoma X, un 25% de las descendencias femenina y el 50% de la descendencias masculina esta afectado por la enfermedad.

O en el caso de estar ligado al cromosoma Y, un 50% de las descendencias femenina y un 100% de las descendencias masculina. ( Hemofilias A y B, Distrofia muscular de duchenne, lesch-nihan, síndrome de hunter, deficiencia en G6PG, enfermedad de Kennedy, etc…)

• Dominante ligado al sexo: El 50% de las descendencias esta afectado por la enfermedad. (Sindrome de frágil-X, hipofosfatemia, Incontinencia pigmentos, charcot-marie-tooth ligada al X, Sindrome de alpont, etc…)

LEYES DE MENDEL

Las tres leyes de Mendel explican y predicen cómo van a ser los caracteres físicos (fenotipo) de un nuevo individuo. Frecuentemente se han descrito como «leyes para explicar la transmisión de caracteres» (herencia genética) a la descendencia. Desde este punto de vista, de transmisión de caracteres, estrictamente hablando no correspondería considerar la primera ley de Mendel (Ley de la uniformidad). Es un error muy extendido suponer que la uniformidad de los híbridos que Mendel observó en sus experimentos es una ley de transmisión, pero la dominancia nada tiene que ver con la transmisión, sino con la expresión del genotipo. Por lo que esta observación mendeliana en ocasiones no se considera una ley de Mendel. Así pues, hay tres leyes de Mendel que explican los caracteres de la descendencia de dos individuos, pero solo son dos las leyes mendelianas de transmisión: la Ley de segregación de caracteres independientes (2ª ley, que, si no se tiene en cuenta la ley de uniformidad, es descrita como 1ª Ley) y la Ley de la herencia independiente de caracteres (3ª ley, en ocasiones descrita como 2ª Ley).

1ª Ley de Mendel: Ley de la uniformidad de los híbridos de la primera generación filial.

Establece que si se cruzan dos razas puras (una con genotipo dominante y otra con genotipo recesivo) para un determinado carácter, los descendientes de la primera generación serán todos iguales entre sí fenotípica y genotípicamente, e iguales fenotípicamente a uno de los progenitores (de genotipo dominante), independientemente de la dirección del cruzamiento. Expresado con letras mayúsculas las dominantes (A = amarillo) y minúsculas las recesivas (a = verde), se representaría así: AA + aa = Aa, Aa, Aa, Aa. En pocas palabras, existen factores para cada carácter los cuales se separan cuando se forman los gametos y se vuelven a unir cuando ocurre la fecundación.

A A

a Aa Aa

a Aa Aa

2ª Ley de Mendel: Ley de la segregación de los caracteres en la segunda generación filial.

Esta ley establece que durante la formación de los gametos, cada alelo de un par se separa del otro miembro para determinar la constitución genética del gameto filial. Es muy habitual representar las posibilidades de hibridación mediante un cuadro de Punnett.

Mendel obtuvo esta ley al cruzar diferentes variedades de individuos heterocigotos (diploides con dos variantes alélicas del mismo gen: Aa), y pudo observar en sus experimentos que obtenía muchos guisantes con características de piel amarilla y otros (menos) con características de piel verde, comprobó que la proporción era de 3:4 de color amarilla y 1:4 de color verde (3:1). Aa + Aa = AA + Aa + aA + aa

A a

A AA Aa

a aA aa

Según la interpretación actual, los dos alelos, que codifican para cada característica, son segregados durante la producción de gametos mediante una división celular meiótica. Esto significa que cada gameto va a contener un solo alelo para cada gen. Lo cual permite que los alelos materno y paterno se combinen en el descendiente, asegurando la variación.

Para cada característica, un organismo hereda dos alelos, uno de cada pariente. Esto significa que en las células somáticas, un alelo proviene de la madre y otro del padre. Éstos pueden ser homocigotos o heterocigotos.

En palabras del propio Mendel:6

"Resulta ahora claro que los híbridos forman semillas que tienen el uno o el otro de los dos caracteres diferenciales, y de éstos la mitad vuelven a desarrollar la forma híbrida, mientras que la otra mitad produce plantas que permanecen constantes y reciben el carácter dominante o el recesivo en igual número.

Gregor Mendel

3ª Ley de Mendel: Ley de la independencia de los caracteres hereditarios.[editar]

En ocasiones es descrita como la 2ª Ley, en caso de considerar solo dos leyes (criterio basado en que Mendel solo estudió la transmisión de factores hereditarios y no su dominancia/expresividad). Mendel concluyó que diferentes rasgos son heredados independientemente unos de otros, no existe relación entre ellos, por lo tanto el patrón de herencia de un rasgo no afectará al patrón de herencia de otro. Sólo se cumple en aquellos genes que no están ligados (es decir, que están en diferentes cromosomas) o que están en regiones muy separadas del mismo cromosoma. En este caso la descendencia sigue las proporciones. Representándolo con letras, de padres con dos características AALL y aall (donde cada letra representa una característica y la dominancia por la mayúscula o minúscula), por entrecruzamiento de razas puras (1era Ley), aplicada a dos rasgos, resultarían los siguientes gametos: AL + al =AL, Al, aL, al. Al intercambiar entre estos cuatro gametos, se obtiene la proporción AALL, AALl, AAlL, AAll, AaLL, AaLl, AalL, Aall, aALL, aALl, aAlL, aAll, aaLL, aaLl, aalL, aall.

Como conclusión tenemos: 9 con "A" y "L" dominantes, 3 con "a" y "L", 3 con "A" y "l" y 1 con genes recesivos "aall"

ARBOL GENEALOGICO

Un árbol genealógico es una representación gráfica que enlista los antepasados y los descendientes de un individuo en una forma organizada y sistemática, sea en forma de árbol o tabla. Puede ser ascendente, exponiendo los antepasados o ancestros de una persona, o descendente, exponiendo todos los descendientes.

Para realizar un árbol genealógico es necesario, primero, haber realizado una investigación genealógica o genealogía del individuo. Árbol genealógico es la descendencia de tus antepasados que heredaras de ellos.

Dependiendo de la finalidad o uso que quiera dársele al árbol genealógico, éste puede referirse sólo a la filiación y sucesión masculina, llamada también línea de sangre o linaje, o a la filiación y sucesión femenina, llamada también línea de ombligo.

El árbol genealógico es uno de los primeros pasos a llevar a cabo en el diagnóstico de enfermedades. En este caso consiste en la representación gráfica de la historia clínica familiar (pedigrí, pedigree). Dicha representación facilita la identificación de síndromes genéticos y el establecimiento de diagnóstico pre sintomático. A su vez permite un mejor cálculo del riesgo (recurrencia u ocurrencia) y los patrones de herencia de una enfermedad, es decir, permite conocer la probabilidad de tener una enfermedad o de heredarla.

La construcción de un árbol genealógico constituye el análisis genético más fácil y barato. Solamente con esta herramienta pueden desecharse algunas de las hipótesis posibles respecto a la enfermedad del paciente en estudio, evitando así un gasto considerable de dinero en la realización de pruebas diagnósticas más caras.

Un aspecto importante a tener en cuenta es el dinamismo de los árboles genealógicos, debido a los nuevos eventos que puedan producirse en la historia familiar de los individuos estudiados; por ello, estos diagramas deben actualizarse con frecuencia y, en la medida de lo posible, constatarse los hechos relevantes, relativos a fenotipos de enfermedad, con informes clínicos.

Como en cualquier otra especialidad médica, en genética adquiere enorme importancia el interrogatorio del individuo enfermo y sus familiares, pero, adicionalmente, es vital establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente sanos, por eso se utiliza el llamado árbol genealógico

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