Enfermedades monogenicas

ENFERMEDAD

INCIDENCIA

ETIOLOGÍA

CUADRO CLÍNICO

TRATAMIENTO

GEN , LOCUS

PROTEÍNA

FUNCIÓN

AUTOSÓMICA DOMINANTE

Neurofibromat osis I

1 /3000

½: familiar

½ de novo (80% paternal)

1 mutación por

cada 10,000 RN

NF1

17q11.2

Neurofibrom ina

Activadora de GTPasa en familia ras p21 (vías SCF, mTOR, MAPK):

proliferación celular, supresión tumoral.

Mutación pérdida función.

Penetrancia completa, expresividad variable

CRITERIOS NIH 97 (min 2):

6+ manchas café con leche > 5mm prepuberal o >15 pospuberal. 2+ neurofibromas o 1+ fibroma plexiforme. Efélides axilares/inguinales. Glioma óptico. 2+ hamartomas iris (nódulos Lisch). Lesión ósea. Familiar 1ª línea con

NF1.

EF anual, Oftalmo anual, TA periódica.

QX

neurofibromas

Ósea: escoliosis, displasia vertebral, seudoatrosis.

Estenosis vasos pulmonares, renales,

cerbrales, HTAS. Ceguera.

Esclerosis Tuberosa (Enf Pringle)

1/6000 a 170mil

TSC-1 Y

9q34

12-19%

TSC-2

16p13.3

65-70%

50-75% de

novo.

Hamartina

Tuberina

Diferenciación celular, regulación GTPasa. Alt mesoectodérmicas

Angiomas cutáneos + Epilepsia + Retraso mental.

DEF: 2M o 1M+2m PROP: 1M+1m

CRIT MAY: Angiofibromas faciales o placa frontal, fibromas ungueales, Manchas hipomelanóticas lanceolada (3+), piel zapa, hamartoma/astrocit retiniano, tubérculos corticales, nódulos subependimarios, astrocitomas subependimario gigante, rabdomioma cardiaco, linfangiomiomatosis (pulm), angiomiolipoma (riñon).

CRIT men: fosillas de esmalte, fibromas gingivales, hamartomas renales polipoides, lesiones en confeti,

hamartoma no renal, quistes óseos,

Tx epilepsia (Espasmos infantiles): ACTH,

vigabatrina.

Qx Lesiones cerebrales. Everolimus: tumores cel gigantes subependimario s.

Becker

líneas blancas cerebrales, mancha acrómica retiniana, quistes renales

múltiples.

Acondroplasia

1/15-40,000

80% de novo

(100% paterna, edad)

FGFR3

4p16.3

c.1138G>A y c.1138G>C (99%)

FGFR3

p.Gly380Arg

Receptor tirosincinasa de FGF: inhibe proliferación condrocitos en placa de crecimiento (endocondral)

Mutación ganancia de función

Penetrancia completa

RN: Acortamiento rizomélico Ms, tronco largo y estrecho, manos tridente, macrocefalia con hipoplasia línea medio facial, frente prominente.

Estatura pequeña, algunos retraso motor (hipotonía, hiperextensibilidad) Apiñamiento dientes, SAOS, OMA. Estrechamientos forámenes craneales (magno: compresión tallo: tetraparesia, apnea, muerte súbita, yugular: hidrocefalia). Obesidad, compresión

medular.

3-7% muerte súbita 1ª año

Qx     descompresivo

GH

Hipocondropla sia

1: 33,000

FGFR3

4p16.3

FGFR3

Talla baja (125-160cm), macrocefalia, abultamiento frontal, lordosis lumbar. Estrechamiento distancia interpedicular lumbar. Miembros cortos (no rizomelia), no mano tridente, ensanchamiento

metafisiario

Displasia tanatoforia

Mutación sin sentido: codón paro.

Tipo I: Letal perinatal. Fémur curvo, corto. Costillas, vertebras muy cortas (platispondilia). Hipoplasia pulmonar Tipo II: fémur estrecho, largo, cráneo en

trébol.

Marfan

2-3/10,000

35% de novo

FBN1

15q21.1

Fibrilina-1

Glicoproteína de MEC, polimeriza microfibrilas. Reducen actividad de TGF-b.

Mutación dominante

Nosología Gante

Talla alta y SS/SS red, aracnodactilia, deformidad esternón (carinatum, excavatum), escoliosis (20°), espondilolistesis, extensión codo <170°,

pie plano, protrusión acetabular.

Muerte: ICC, disección aórtica.

50% a 74ª.

b-Bloq +

negativa.

Expresividad variable

Hiperlax articular, paladar estrecho, apiñamiento dental. Ectasia dural lumbosacra.

Ectopia lenticular (subluxación), córnea aplanada, mayor longitud globo ocular (miopía), iris hipoplásico. Catarata.

Prolapso mitral, regurgitación aórtica, aortopatía Ao Asc (dilat Z>2, disec). Neumotórax espontáneo, bulas apicales.

Estría atrófica, hernias recurrentes.

Losartán. Seguimiento. Qx (5cm, crecim

>0.5 cm/año)

Noonan

1/1000-2500

50%: PTPN11 12q24.13

2/3 de novo

11%: SOS1, SOS2

5%: RAF1, RIT1.

SHP2 (Src

homology región 2 dom phosphat)

Señalización Ras-MAPK: proliferación y diferenciación.

Mutación ganancia de función.

Penetrancia completa, expresividad variable.

Hipertelorismo + Estatura corta + Estenosis Pulmonar

Prenatal: aumento translucencia nucal, higroma quístico, hidronefrosis, CMH, polihidramnios.

RN: Macrocefalia-macrosomia relativa, EP.

Infancia: (1ª en adelante): estatura corta, EP, equimosis, piel seca, estrabismo, hipoacusia, linfedema, criptorquidia.

Pectus carinatum-excavatum. Adulto: infertilidad, CMH, envejec prematuro.

DEFINITIVO Facial + (1 M o 2m)

CRIT MAY: FACIES, EPulmValv y/o CMH,

Talla <3rd, Pectus carin-excav, AHF 1°, Retraso desarrollo, criptorquidia Y displasia linf.

CRIT MEN: otros defectos cardiacos, talla

<10th, torax ancho, AHF sugestivo.

DDx:

Mutaciones Ras- MAPK (Cardio- facio-cutáneos, NF1, Costello, Legius)

Screen TSH 3-5ª Evaluar desarrollo 12m Tx Cardio (Eco anual hasta 3ª, luego cada 5ª) USG renal al Dx

AUTOSÓMICA RECESIVA

Drepanocitosis

Afroam: 1/700

HBB

Sub-b Hb:

DesoxiHb menos soluble:

Primeros 2ª: anemia e ictericia, retraso

Hidroxiurea