HEMOGLOBINA

Estudio estructural de las transiciones alostéricas en la hemoglobina

Toda la demostración que sigue va a hacerse sobre dos modelos: desoxihemoglobina, estado T en la pantalla izquierda, y en la derecha la carbomonoxihemoglobina, estado R. A efectos de recordar la situación, la forma R se carga en la pantalla derecha (inglés Right). Ambas moléculas se ven a lo largo de uno de los ejes diádicos de simetría. Téngase en cuenta que la hemoglobina sustituída por monóxido de carbono (CO), carbomonoxihemoglobina, es el equivalente estructural de la oxihemoglobina.

ÍNDICE

1. Introducción

2. El contacto a - a

3. El contacto a - b

4. El contacto b - b

5. Entorno del grupo hemo

La hemoglobina es el ejemplo clásico de sistema alostérico al que puede aplicarse el modelo de Monod-Wyman-Changeux. La proteína es un tetrámero formado por cuatro subunidades iguales dos a dos. En el caso de la hemoglobina más abundante en mamíferos, la hemoglobina A1, estas subunidades reciben el nombre de a y b. Por eso la estructura cuaternaria de la hemoglobina se describe como a2b2.

La subunidad a consta de 141 aminoácidos, y la subunidad b, de 146. A pesar de ser distintas, presentan una amplia homología de secuencia entre sí y con otro transportador de oxígeno, la mioglobina, presente en grandes cantidades en la célula muscular. Las tres presentan un grupo prostético hemo consistente en una protoporfirina IX a cuyos cuatro nitrógenos aparece coordinado un ion ferroso de geometría octaédrica. Los dos enlaces de coordinación restantes del ion se establecen (a) con el nitrógeno de His 87 (cadena a) o His 92 (cadena b); (b) una molécula de oxígeno, que es el ligando fisiológico, en el caso de la oxihemoglobina, o bien queda vacante en el caso de la desoxihemoglobina. La proteína cumple su función cargándose de oxígeno en los alvéolos pulmonares y descargándolo en los tejidos periféricos.

La hemoglobina es, por otra parte, un sistema alostérico:

1. Presenta cooperatividad positiva en la fijación de oxígeno, lo que se traduce en curvas sigmoides de saturación (efecto homotrópico). Esta cooperatividad positiva no se aprecia estudiando las subunidades aisladas o la mioglobina, por lo que se deduce que deriva de su estructura cuaternaria y de las relaciones entre las cuatro cadenas.

2. La cooperatividad se ve afectada por otros ligandos (efectos heterotrópicos). Así, el protón H+, el CO2 y el 2,3-bisfosfoglicerato acentúan el carácter sigmoide de la curva de disociación, comportándose, pues, como inhibidores alostéricos.

3. El sistema tiene estructura cuaternaria y está formado por cuatro protómeros (las cuatro cadenas). Aun con ser distintas, las subunidades a y b se comportan a estos efectos como si fueran idénticas.

4. El estado T corresponde a la desoxihemoglobina, esto es, a la hemoglobina descargada de oxígeno; el estado R, a la oxihemoglobina, la que tiene una molécula de oxígeno en la sexta posición de coordinación del ion ferroso. A este respecto se debe hacer notar que ligandos distintos del oxígeno (monóxido de carbono CO, ion cianuro CN-), tienen el mismo efecto que el oxígeno. Así, la carbomonoxihemoglobina (hemoglobina con CO fijado al hemo) equivale estructuralmente a la oxihemoglobina.

Gracias a los estudios clásicos de Perutz tenemos una idea bastante clara de las transiciones conformacionales en la hemoglobina, entre los estados T y R. De ellos se deduce que en la forma T hay una serie de contactos mucho más estrechos entre las distintas subunidades que en la forma R. Muchos de estos contactos, como veremos, son enlaces de tipo iónico entre grupos laterales de aminoácidos con carga eléctrica. De ahí deriva precisamente el nombre de los estados T (Tenso) y R (Relajado).

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