La base genética de la enfermedad de Alzheimer (EA)
alfredosunaEnsayo11 de Noviembre de 2016
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Articulo :
La base genética de la enfermedad de Alzheimer (EA) con un enfoque en aspectos clínicamente relevantes.
Hallazgos recientes: La arquitectura genética de la EA es complejo, ya que incluye múltiples
Genes de susceptibilidad y probablemente factores no genéticos. Raros pero muy penetrantes autosómicos
Mutaciones dominantes explican una pequeña minoría de los casos, pero
Grandes avances en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad. La identificación de un
fuerte factor de riesgo genético, APOE, reformó el campo e introdujo la noción de
Riesgo genético para la EA. Más recientemente, los estudios de asociación a gran escala del genoma
Añadiendo a la imagen una serie de variantes comunes con tamaños de efecto muy pequeño.
Se espera que los estudios de resecuenciación a gran escala identifiquen factores de riesgo adicionales,
Incluyendo variantes de susceptibilidad rara y variación estructural.
Resumen: Estudio genético es actualmente de utilidad limitada en la práctica clínica debido
De la baja frecuencia (mutaciones mendelianas) o tamaño pequeño efecto (factores de riesgo comunes)
De los genes de susceptibilidad actualmente conocidos. Sin embargo, los estudios genéticos están identificando
Con confianza una serie de nuevos genes de riesgo, y esto ayudará a nuestra comprensión
De la biología de la enfermedad y posiblemente la identificación de dianas terapéuticas.
Continuum (Minneap Minn) 2013; 19 (2): 358 - 371.
INTRODUCCIÓN
La entidad clínica y patológica
conocida como la enfermedad de Alzheimer (EA) es 1
La causa más común de demencia,
Un problema que, considerando el aumento
La longevidad, está creciendo en su
implicaciones para la salud. 2 de aparición tardía AD,
La forma más común de la enfermedad
(Típicamente definido como inicio después de 65 años
De edad), rara vez es causada por mutaciones
Transmitido de manera mendeliana, y
Sin embargo, su heredabilidad
La proporción de vulnerabilidad a la enfermedad
Debido a factores genéticos hereditarios
Sido estimado en algún lugar
entre el 58% y el 79%. 3 Por lo tanto, al-
Aunque los casos de EA heredados en una
La moda mendeliana es rara (contabilidad
Para aproximadamente el 1% de los casos), genética
Es probable que estos factores jueguen un
Papel en todas las formas de la enfermedad. Encima
Los últimos 20 años enormes avances
Han sido hechas en genética e informa-
Ción de la tecnología de la información,
(Incluido el genoma
Estudios de asociación y genoma completo
Secuenciación) se han unido más tradición-
Métodos de cartografía, como los
Estudios de vinculación genética y
Gene case-control estudios, tan potente
Identificar variantes genéticas asociadas a
Con enfermedades comunes como la
Inicio AD. Estudiar grandes poblaciones
Con estas técnicas sensibles ha
Dirección de correspondencia a
Dr. John M. Ringman, Easton
Centro de Alzheimer
Enfermedad de la UCLA,
10911 Weyburn Ave., # 200,
Los Angeles, CA 90095Y7226
jringman@mednet.ucla.edu .
Divulgación de Relaciones:
El Dr. Ringman sirve como un
Consultor de Avanir
Pharmaceuticals, Inc;
Phloronol, Inc; Takeda
Compañia farmaceutica
Limitado; Y StemCells, Inc.
El Dr. Ringman sirve como sitio
Investigador para ensayos clínicos
Patrocinado por Alzheimer
Estudio Cooperativo de Enfermedades,
Bristol-Myers Squibb Company,
Elan Corporation; Genentech,
Cª; Janssen Alzheimer
Inmunoterapia; Medivación,
Cª; Y Pfizer Inc. Dr Coppola
Recibe o anticipa
Recibir subvenciones,
Compensación u otros
Apoyo del NIH, el John
Douglas French Alzheimer's
Fundación Muscular
Asociación de Distrofia,
Takeda Pharmaceutical
Company Limited, el Adelson
Fundación de Investigación Médica,
Y el Consorcio Tau.
Uso no etiquetado de
Productos / Investigación
Uso de divulgación:
Los Dres. Ringman y Coppola
No divulgar ninguna divulgación.
* 2013, Academia Americana
De Neurología.
358
www.aan.com/continuum
abril 2013
Artículo de revisión
Copyright © Academia Americana de Neurología. Queda prohibida la reproducción no autorizada de este artículo.
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Permitió la identificación de varios nuevos
Genes consistentemente asociados con AD
riesgo. Sin embargo, la magnitud
El riesgo conferido por cada uno de ellos es
Pequeño, y por lo tanto la relevancia
De estos hallazgos es todavía
Indefinido No obstante, el estudio de
Vías a través de las cuales estos genes
Contribuir a la patología AD es una avenida
Hacia la identificación de potenciales
Objetivos terapéuticos. Porque significativos
Progreso en el desarrollo de tratamientos para
AD ha estado ausente, tales nuevas
Son de importancia crítica.
Esta revisión discutirá el progreso en
Comprensión de la genética sub-
Pinnings de AD, relevancia clínica
En su caso, y cómo este conocimiento
Está orientando la investigación futura
Tratamientos y prevención de la EA.
ENFERMEDAD FAMILIAR ALZHEIMER:
FORMAS MENDELIANAS
La observación de la situación familiar
Rencia de la AD se remonta casi a Alois
La descripción inicial de Alzheimer del
Enfermedad, antes de la demencia de aparición tardía
Se entendía que tenía una
Patología subyacente. sin embargo, el
Subyacentes a estas formas raras de
La enfermedad permaneció escurridiza hasta que
Principios de los noventa, cuando la clonación y
Estudios permitieron la identificación
De tres genes que causan esto completamente
Penetrante, de inicio precoz, autosómico
Forma dominante de la enfermedad: amiloide
proteína precursora (APP), presenilina 1
(PSEN1) y presenilina 2 (PSEN2).
Las mutaciones en el gen APP eran
identificado primero, 4 4 años después de la
La proteína precursora amiloide fue descubierta
Ser el principal componente de la
placas seniles 5 y sanguíneo cerebral
amiloide recipiente 6 y mapeado en el cro-
21. mosome 7Y9 En 1995, de aparición temprana
La DA familiar se relacionó con el cromosoma
14 en algunas familias, y posteriormente
el gen se clonó PSEN1. 10 Alrededor
Al mismo tiempo, se estableció un vínculo
La AD Volga-alemana a un
Gen en el cromosoma 1 que fue
altamente homóloga a PSEN1 y estaba
en última instancia, apodado PSEN2. Fue sub-
Reconoció que el patógeno
Alteraciones genicas de estos genes
Contribuir al aumento de la
O producción relativa de los 42-ami-
Producto de escisión no-acidYlength
11 de APP (la A "de la versión 42
Amiloide- [A] péptido), que es un péptido
Constituyente principal de las placas que
Caracterizar la enfermedad. Además in vivo
Y el trabajo in vitro sirvió para apoyar
Esta "hipótesis de la cascada amiloide" de
Etiología de EA (recientemente revisada por
Benilova y colegas). 12 En pocas
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