La genética: la ciencia de la herencia

I. LA GENÉTICA: LA CIENCIA DE LA HERENCIA

LA GENÉTICA estudia la forma como las características de los organismos vivos, sean éstas morfológicas, fisiológicas, bioquímicas o conductuales, se transmiten, se generan y se expresan, de una generación a otra, bajo diferentes condiciones ambientales.

La genética, pues, intenta explicar cómo se heredan y se modifican las características de los seres vivos, que pueden ser de forma (la altura de una planta, el color de sus semillas, la forma de la flor; etc.), fisiológicas (por ejemplo, la constitución de determinada proteína que lleva a cabo una función específica dentro del cuerpo de un animal), e incluso de comportamiento (en la forma de cortejos antes del apareamiento en ciertos grupos de aves, o la forma de aparearse de los mamíferos, etc.). De esta forma, la genética trata de estudiar cómo estas características pasan de padres a hijos, a nietos, etc., y por qué, a su vez, varían generación tras generación.

TODO TIENE SU HISTORIA. LA GENÉTICA MENDELIANA

Esta ciencia se ha desarrollado de manera vertiginosa durante el siglo XX, aunque tiene sus raíces en el siglo XIX, época en que los científicos intentaban contestar las cuestiones relativas a la variación y la herencia. Antes de que la genética existiera como ciencia, principalmente durante la segunda mitad del siglo XIX, la herencia se estudiaba a partir de lo que se llama la hibridización o cruza de organismos entre sí para analizar su descendencia.

La hibridología, como se le llamaba a esta disciplina, había sido practicada a gran escala por científicos naturales como Kolreuter entre l760 y 1766, Knight en 1779, Gaertner entre l792 y 1850 y Naudin en 1863. Estos investigadores empleaban el método del tanteo experimental: cruzar dos individuos y analizar su descendencia para obtener datos experimentales acerca de la herencia de ciertas características de los organismos. Este método proporcionó datos importantes acerca de la fertilidad o esterilidad de los híbridos (descendientes), y también datos acerca de la imposibilidad de obtener cruzas fértiles de organismos de diferentes especies (por ejemplo, si se cruza a un perro con una gata, etc.). Sin embargo, no pudieron obtenerse generalizaciones o principios que nos explicaran la herencia; primero, porque estos experimentos trataban con características complejas, lo cual imposibilitaba el análisis detallado y simple, y segundo, hacían falta datos numéricos y pruebas rigurosamente controladas que pudieran facilitar su análisis. Además, estos estudios se hacían al margen de los avances de otras ramas de la biología como la citología (ciencia que estudia a la célula, sus componentes y su comportamiento durante la división celular), y particularmente aquellos hallazgos que identificaban las partículas constitutivas de la célula que se multiplicaban y dividían durante las divisiones celulares, las llamadas cromosomas.

Pero, ¿cuándo surge la genética? La genética surge con los trabajos del monje austríaco Gregor Mendel (1822-1884), quien pasó parte de su vida trabajando con chícharos en su jardín de la abadía de Brno. En esa época, hacia 1866, eran bien conocidos los trabajos del gran naturalista Charles Darwin, quien aportó a la biología la primera teoría que explica cómo han evolucionado los organismos vivos. La intención de Mendel era demostrar; en el terreno experimental, cuál era e origen de las especies, dilema que durante el siglo XIX atrajo la atención de muchos naturalistas del mundo. Sin embargo, Mendel no logró explicar el origen de las especies con sus trabajos, pero sí logró generalizar algunos principios acerca de cómo se heredan los caracteres de los individuos de generación en generación.

Gracias a la buena educación que recibió Mendel, a pesar de ser hijo de unos campesinos pobres de Silesia, pudo graduarse y dar clases de física y ciencias naturales. Durante estos años, las ideas acerca del origen de las especies inquietaban a muchos naturalistas y científicos no sólo de Europa, sino de América, inquietud a la cual Mendel no había escapado. Algunos de sus maestros directos, como el botánico vienés Franz Unger, apoyaban la idea de que las variedades aparecen en la naturaleza y que con el paso del tiempo y sólo algunas de ellas, después de muchísimas generaciones se convierten en especies bien diferenciadas. Gracias a esta idea transmitida por sus profesores, Mendel creyó que podría encontrar la respuesta al origen de las especies si estudiaba de cerca el problema de las variaciones en la naturaleza.

A Mendel le gustaba mucho el trabajo experimental y las matemáticas (y por fortuna su meticulosidad permitió que sus notas se convirtieran posteriormente en memorias), y adoptó la idea de un método de análisis de poblaciones, en lugar de analizar a individuos particulares. Mendel seleccionó correctamente las plantas que habría de usar en sus experimentos. Esta selección le tomó dos años de cruzamientos controlados en las plantas de chícharos Pisum sativum, Pisum quadratum y Pisum umbellatum, las cuales cumplían con ciertas condiciones que las hacían más prácticas que otras: flor grande, de fecundación cruzada (es decir, que una planta es normalmente polinizada por otra), y fáciles de emascular (extraer los estambres que son las partes masculinas de la planta y que contienen los granos de polen o células germinales masculinas). Así, después de dos años de trabajos de selección, escogió solamente 22 variedades de chícharos.

Mendel pensaba, que con el control del tipo de cruzas entre los diferentes individuos, se podría rastrear la herencia de ciertas características durante varias generaciones y, con esto, establecer los principios que explican su herencia o transmisión. Mendel eligió deliberadamente características simples con formas claramente perceptibles y no intermedias, por ejemplo, el tipo de la semilla era liso o rugoso, la planta tenía un tallo alto o enano, etc. Haciendo estas cruzas durante varias generaciones Mendel pudo explicar la forma de transmisión de los caracteres. Sus investigaciones sobre estos patrones de la herencia en las plantas de jardín lo llevaron a suponer la idea de la herencia de partes. ¿Qué significa esto? Mendel se dio cuenta de que al estudiar ciertas características como el color de la flor el tamaño del tallo, el tipo de semilla o la forma y textura de ésta, las contribuciones paternas (del padre y de la madre) se expresaban con desigualdad. Si estos rasgos o características de cada planta se heredan como elementoso partes, entonces cada planta recibe un elemento de cada progenitor, uno del padre y otro de la madre. Esta herencia de partes significa que cada progenitor contribuye con un elemento, y por lo tanto que la cría tiene pares de elementos. A estos elementos Mendel los llamó caracteres diferenciantes porque, precisamente, diferenciaban a las plantas entre sí.

Una de las primeras observaciones de Mendel al hacer sus cruzas entre plantas fue que diferían según el carácter; por ejemplo, al cruzar una planta de tallo alto con una de tallo corto, los hijos, es decir; la primera generación, presentaban una de las dos características de los padres, y la otra aparentemente desaparecía. Al cruzar a estos hijos entre sí para obtener una segunda generación, Mendel notó que el carácter que había desaparecido reaparecía en una proporción constante: por cada tres plantas de tallo largo aparecía una con tallo corto (3:1). De aquí Mendel sugirió que aquel carácter que aparecía en la primera generación de forma uniforme dominaba, o era dominante sobre aquel que desaparecía en apariencia, y a este segundo carácter le denominó recesivo.

La primera generalización que obtuvo de sus datos (ahora conocida como la primera ley de Mendel) se refería a la separación o segregación de los elementos durante la formación de los gametos (que son las células germinales, óvulos y espermatozoides en los animales, y óvulo y polen en las plantas). Su segunda generalización (o segunda ley de Mendel) se refería a la herencia independientemente de los pares de elementos, es decir; el que una planta tenga el tallo largo o corto (un par de elementos) es independiente de si su semilla es lisa o rugosa (otro par de elementos), y a su vez, es independiente de si la flor es blanca o amarilla, etc. (Figura 1.)

Figura 1. Experimentos de Mendel. En sus primeros experimentos Mendel trabajó con chícharos de forma alternativamente redonda o rugosa. Polinizó manualmente las flores de una línea pura de chícharos redondos con el polen de una línea pura de rugosos. Las semillas de esta primera generación F1 (todas redondas) fueron plantadas y germinadas. Mendel obtuvo ¾ de semillas redondas y ¼ de semillas rugosas en la segunda generación o F2. Posteriormente plantó las semillas de la F2 y dejo que las plantas adultas se autopolinizaran entre sí. Todas las semillas rugosas F2produjeron semillas rugosas, las redondas F2 produjeron dos tipos: algunas se comportaron igual que la cepa paterna, dando semillas redondas, mientras que otras lo hacían como las plantas F1produciendo tanto semillas rugosas como lisas. La relación F1 fue entonces 1:2:1, ó, ¼ redondas puras, ½ redondas no puras y ¼ rugosas puras.

A partir de estas leyes conocidas ahora como las leyes de Mendel, es que se construyó la genética moderna durante el presente siglo XX, ya que mientras Mendel vivió no fueron bien acogidas. ¿Por qué?

Existen al menos dos versiones de por qué el trabajo de Mendel no fue reconocido hasta entrado el siglo XX. Según la primera, su artículo fue publicado en una oscura revista científica a la que pocos investigadores tenían acceso, la Revista de la Sociedad de Ciencias Naturales de Brno. La segunda es la idea de que Mendel era un investigador poco conocido en el medio científico de su época. Estos dos aspectos reflejan la concepción que comúnmente se tiene de la ciencia y sus practicantes. La ciencia está basada como cualquier otro aspecto de la cultura en la comunicación de unos individuos con otros y por lo tanto su repercusión descansa tanto en la distribución de los artículos científicos como en el reconocimiento que el autor tiene. ¿Quién no quiere leer el último libro de un escritor ya reconocido? En estos casos la obra tiene un valor previo por haber sido escrita por éste o aquel autor; valor que es independiente de la importancia intrínseca de la obra. Asimismo, en la actualidad, y estamos seguros de que también en el siglo pasado, hay revistas más reconocidas que otras por la calidad de los artículos, lo cual contribuye a que sea parcial la búsqueda del buen trabajo científico. Si suponemos que éste fue el caso, podríamos afirmar que Mendel no fue reconocido en parte por estas dos razones, como lo demuestra el hecho de las presentaciones que hizo de su trabajo en las reuniones de febrero y marzo de 1865 de la Sociedad de Ciencias Naturales de Brno no recibieron comentarios de ningún tipo ni en forma de preguntas ni como críticas. De hecho se afirma que ni el ambiente científico ni en el cultural se apreció la importancia de sus descubrimientos.

Además algunos de los científicos más renombrados de la época, como Darwin, Naudin y Nageli, no hicieron referencia a los resultados de Mendel.

Por ejemplo, Darwin nunca se refirió a estos estudios en ninguno de sus escritos, aun cuando con frecuencia se refiere a otras investigaciones del mismo tema que se llevaron a cabo en la misma época de Mendel. Cabe mencionar que, por ejemplo, el botánico francés Naudin expresó en 1863 la idea de que los elementos derivados de los padres se separan en el híbrido y que algunos de los caracteres de las formas de los padres pueden aparecer en la generación siguiente. Este hallazgo de Naudin, lamentablemente, carecía de datos numéricos y pruebas rigurosas que sustentaran tales afirmaciones.

En cuanto al más famoso botánico de la época, Nageli, se sabe que Mendel le envió una copia de su manuscrito con la idea de recibir sus opiniones. De aquí resultó una activa correspondencia, de la cual sólo sobreviven las cartas de Mendel. Esta correspondencia revela una de dos cosas: o Nageli no entendió los resultados de Mendel o no estaba de acuerdo con ellos. Nageli nunca invitó a Mendel a publicar sus resultados en otras revistas donde sin duda hubiesen sido leídas por otros científicos. Nageli le propuso a Mendel que extendiera sus experimentos a otras plantas, pero Mendel se sintió apabullado por esta idea y no hizo mayores esfuerzos por relacionarse con otros botánicos o hibridólogos para intercambiar opiniones. Mendel simplemente pensó que los resultados de sus experimentos eran datos aislados que no podían aplicarse a otras plantas.

Más recientemente, y como apoyo a la idea de que los postulados de Mendel no fueron comprendidos, se ha encontrado que de los tres investigadores que redescubrieron a Mendel, el holandés Hugo de Vries (1848-1935), el alemán Carl Correns (1864-1933) y el austriaco Eric Tschermak von Seysenegg (1871-1962), sólo Correns comprendió completamente el trabajo de Mendel y sus consecuencias. Tanto De Vries como Tschermak no entendían conceptos como dominancia y confundían en una las dos leyes de Mendel en una sola. Es entonces muy claro que el trabajo de Mendel no fue entendido ni en sus aspectos técnicos ni tampoco en su importancia. De hecho, el entendimiento de su relevancia vino antes de ser entendido técnicamente.

Una vez que este trabajo pasó inadvertido por la comunidad científica de su época, en 1900 aparecen publicados tres trabajos que de manera independiente hacen referencia a Mendel. Estos trabajos fueron de los investigadores ya mencionados, Hugo de Vries (1900), Tscherrnak (1900) y Correns (1900). De estos tres autores el más sobresaliente por su repercusión en las ciencias naturales fue Hugo de Vries, quien a pesar de haber redescubierto el trabajo mendeliano no pensaba que fueran válidos los principios que establecía. Esto se debe a que Hugo de Vries pensaba que en el problema del origen de las especies (que por esta época era la comidilla de todos los días) el mendelismo no tenía una aplicabilidad universal. Así, podemos marcar a 1900 como el año del nacimiento de la genética, pues fue cuando se redescubrieron las leyes de Mendel, y se modificó, la manera de pensar y de experimentar de los científicos dedicados a los problemas de la herencia. Una vez que esto sucedió, el mendelismo se expandió por Europa y América hasta convertirse en un tema de discusión común y corriente. Genetistas famosos como William Bateson (1861-1926) se darían a conocer por la introducción y defensa del mendelismo en Inglaterra. Bateson sería también el que acuñara el término de genética en 1906.

TEORÍA CROMOSÓMICA DE LA HERENCIA

Durante los años siguientes a los que Mendel anunció sus leyes no se conocía lo suficiente del comportamiento de los cromosomas como para establecer una relación entre éstos y las leyes de Mendel e interpretarlas en términos de las divisiones celulares que tienen lugar en el desarrollo de las células que forman los gametos (meiosis).

Hacia finales del siglo XIX se había logrado estudiar los cambios que ocurren en la meiosis y su posible relación con la herencia; en particular se destacan los trabajos de Augusto Weismann, pues aunque resultaron equivocados a este respecto, señalaron la importancia de relacionar a los cromosomas con la herencia de los caracteres. Fue después de la revalorización de las leyes de Mendel, que en 1903 Sutton logra aplicar la primera y la segunda leyes de Mendel al comportamiento de los cromosomas durante la meiosis.

Si los cromosomas son los portadores de los elementos hereditarios o genes, entonces podemos suponer que cuando los cromosomas se separan, llevando a los genes consigo, cada elemento del par pasa a células diferentes, y que, por lo tanto, cada célula lleve sólo un elemento del par, el de la madre o el del padre. Este comportamiento satisface la primera ley de Mendel.

Ahora, si tenemos dos factores o genes y uno se encuentra en un par de cromosomas (digamos, el gene que determina si la semilla es lisa o rugosa), mientras que otro factor (digamos, el gene que determina si el tallo es largo o corto) se halla en otro par de cromosomas, y durante la división celular meiótica éstos se separan azarosamente, es decir, independientemente uno del otro, entonces la distribución de estos cromosomas y sus posteriores combinaciones debidas a la casualidad de la fertilización nos explican la segunda ley de Mendel, y así, el hecho de que una planta tenga la semilla lisa o rugosa será independiente del hecho de si su tallo es largo o corto.

Gracias al redescubrimiento de estas leyes y su aplicabilidad para tratar los problemas de la herencia se comienza a desarrollar la genética moderna. Del establecimiento de líneas de investigación que utilizaban las leyes de Mendel y partían de la concepción de la herencia de partes es que se pudo demostrar que este tipo de herencia, la mendeliana, era universal. Nos referiremos brevemente a las tres líneas de investigación más importantes por las consecuencias de sus descubrimientos.

La primera la propuso Johannsen, botánico danés. Según él, al tomar una semilla de Phaseolus vulgaris (el frijol), ya fuera gorda o flaca, y hacerla germinar; entre sus descendientes encontraríamos semillas de todos los tipos, no sólo del tipo de la semilla original. (Por cierto, fue Johannsen quien en 1909 acuñaría los términos de gene, genotipo y fenotipo. Este último se refiere a las características que nosotros vemos, como pueden ser formas, texturas, colores, etc., mientras que el genotipo se refiere a lo que no podemos ver directamente sino sólo a través de técnicas más complejas que es la suma o el conjunto de todos los genes, o sea el genotipo.)

El segundo descubrimiento notable lo realizaron los botánicos E. M. East, inglés y H. Nilsson-Ehle, sueco. Admiten que ciertos rasgos hereditarios no discretos, sino cuantitativos, seguían estrictamente las leyes de Mendel; por ejemplo, el color rojizo del pericarpio (la envoltura) de la semilla del maíz se debía a la colaboración de más de un factor o gene. Fue así como se estableció la posibilidad de que más de un gene interviniera en la formación de un carácter determinado.

Sin lugar a dudas, la tercera línea de investigación fue la que más dividendos dejó a la naciente ciencia de la genética, tanto por sus descubrimientos como por la introducción de técnicas novedosas. Éstas no sólo revolucionaron el modo de tratar los problemas de la herencia, sino que establecieron una nueva metodología experimental y una serie de principios fundamentales que permitieron resolver algunos de los enigmas que ya habían sido planteados anteriormente, lo cual significó un gran avance. Nos referimos a la escuela morganiana, también conocida como El grupo de las moscas.

La historia de cómo se formó este grupo, de cuál era el ambiente de trabajo y de cuáles fueron sus resultados y aportes a la genética ha sido el objeto de estudio de muchos historiadores de la ciencia, así como de sociólogos y filósofos de la ciencia, que lo han tomado como modelo y estudio de caso para entender, por ejemplo, de qué manera intervienen factores individuales, como la competencia o la envidia, en el avance de la ciencia; cómo está estructurado un grupo jerárquicamente; o simplemente, cómo ocurre el avance conceptual y teórico dentro de una disciplina científica.

El nombre (escuela morganiana) se debe a que fue fundada por Thomas Hunt Morgan, y la designación de Grupo Drosophila o Grupo de las moscas se debe a que trabajaron con la conocida mosca de la fruta Drosophila melanogaster (todos la hemos visto rondando la fruta en descomposición en nuestras casas). Cuando Morgan y sus estudiantes empezaron con sus investigaciones, se acostumbraba trabajar con plantas en los estudios de la herencia. De hecho, casi todos los grandes avances durante el siglo XIX en el terreno de la hibridología fueron en el campo de la botánica. Sin embargo, esta escuela introdujo a un animal, la mosca de la fruta, como objeto de estudio, y posteriormente como vehículo para el estudio de los efectos que causaban en el material hereditario elementos externos como la radiación.

Thomas Hunt Morgan (1866-1945) empezó a trabajar en el campo experimental hacia 1908 cuando, impresionado por los trabajos de botánicos famosos como Hugo de Vries (quien había propuesto la teoría de la mutación como alternativa a la selección natural de Darwin a principios de siglo), quiso repetir sus experimentos en el reino animal (él era zoólogo) y demostrar que los cambios drásticos en los organismos pueden hacer grandes modificaciones en las especies. Fue de esta forma como Morgan se decidió a trabajar con la mosca de la fruta la Drosophila melanogaster, que le permitió observar los cambios generacionales mucho más rápidamente y de manera más sencilla (tradicionalmente los botánicos tenían que esperar a que se cumplieran los ciclos normales de las plantas para poder analizar a su progenie, lo cual, algunas veces, ocurría una vez al año). Esta decisión también le simplificó su presupuesto: estas moscas se pueden cultivar en frascos de vidrio y añadirles simplemente trozos de plátano dentro (en la actualidad se prepara una sustancia que se llama agar, cuyo olor es muy desagradable, es líquida y café cuando está caliente y de color pardo y sólida cuando está fría, se prepara en unas ollas grandes, sobre estufas u hornillas, y como al chocolate, hay que estarla batiendo constantemente.)

Morgan era la cabeza de un grupo de biología experimental del Departamento de Zoología de la Universidad de Columbia, N.Y. Sus estudiantes, Alfred Henry Sturtevant (1891-1970), Herman Joseph Muller (1890-1967) y Calvin Blackman Bridges (1889-1938), eran investigadores jóvenes que, bajo la tutela de Morgan, hacían su trabajo de tesis doctoral. (Muller, aunque oficialmente era dirigido por el citólogo E.B. Wilson, pasaba todo el día en el laboratorio, mejor conocido como el cuarto de las moscas, pues lo único que había eran escritorios llenos de frascos con moscas y microscopios de disección listos para analizar a la progenie.)

En 1915 este grupo publicó un libro, ahora ya clásico, llamado El mecanismo de la herencia mendeliana en donde exponen el resultado de sus investigaciones. Describiremos brevemente cuáles fueron las más importantes.

1) Esta escuela pudo establecer que los factores elementales de los que Mendel hablaba —genes— formaban parte de los cromosomas —bastoncillos localizados en el núcleo de las células— y que, por lo tanto, los genes podían ser tratados como puntos específicos a lo largo de los cromosomas, y así saber; por ejemplo, su localización dentro de ellos. A esta teoría se le conoce como la teoría cromosómica de la herencia, y gracias a su establecimiento Morgan recibiría el Premio Nobel en fisiología y medicina en 1933, mismo que compartiría con Sturtevant y Bridges, ya que Muller para estas fechas ya se había independizado del grupo (cabe mencionar que Muller recibiría por su parte el Premio Nobel en 1947 por sus descubrimientos de los efectos de la radiación —rayos X— en la mosca Drosophila melanogaster.

La teoría cromosómica de la herencia establece que los genes forman parte de los cromosomas, lo cual explica, como hemos dicho, las leyes de Mendel a través de la meiosis, y nos lleva al siguiente problema: ¿es posible encontrar la localización de cada gene dentro de cada cromosoma? Morgan contestó afirmativamente. Esta idea, de localizar a los genes dentro de lugares concretos en el cromosoma, era algo complicada, así que Morgan acudió a sus estudiantes y les planteó el problema de la siguiente manera: si los cromosomas intercambian porciones de ellos durante la meiosis es posible construir mapas genéticos, en donde situar los diferentes genes de acuerdo con su comportamiento durante la meiosis.

Esta idea se convirtió en la tesis doctoral de Sturtevant, y permitió abrir un campo de investigación novedoso. A la fecha los organismos mejor conocidos desde el punto de vista de la localización de sus genes son la Drosophila melanogaster y la bacteria Escherichia coli.

2) Hemos dicho que la segunda ley de Mendel se refiere a la herencia independientemente de los pares de caracteres, sin embargo, en algunas ocasiones esta ley no se cumple. Cuando ciertos pares de caracteres tienden a permanecer juntos en generaciones sucesivas se dice que están ligados. El ligamiento ocurre cuando ciertos caracteres son transmitidos juntos con más frecuencia que otros y, por lo tanto, no siguen la segunda ley de Mendel. El ligamiento tiene una aplicación restringida a los casos en los cuales no hay intercambio o entrecruzamiento entre porciones enteras de los cromosomas implicados. El ligamiento y el entrecruzamiento son, por lo tanto, fenómenos correlativos y pueden expresarse con leyes numéricas bien definidas. Estos dos fenómenos forman parte del sistema de la herencia y tienen que tomarse en cuenta cuando se hacen análisis cuantitativos de los caracteres de los organismos.

El ligamiento hace que dos caracteres sean transmitidos juntos, mientras que el entrecruzamiento o recombinación significa que pueden ser separados durante el curso de generaciones posteriores. Un caso de ligamiento es lo que se conoce como herencia ligada al sexo y fue descubierta por Morgan. Este descubrió que el factor que determina el color de los ojos en la mosca Drosophila se localiza en el cromosoma X o al menos lo acompaña en la segregación. Este descubrimiento fue muy importante pues existen características cuyos genes al estar contenidos en los cromosomas sexuales, aparecerán en correlación con la proporción de los sexos, hembra o macho. Por ello, estos experimentos demostraron también que los genes están en los cromosomas.

El estudio de la recombinación fue hecho por Muller hacia 1916. Una vez establecido que los factores o genes están alineados en los cromosomas, Muller se preguntó si existe una correspondencia entre la frecuencia de la separación (recombinación) y la longitud del cromosoma. Efectivamente, si la recombinación indica intercambio de secciones enteras de cromosomas durante la meiosis, la distancia que separa a los genes es importante para poder intercambiarse. A mayor distancia, menor probabilidad de intercambio, a menor distancia, mayor probabilidad de recombinación. Con estos trabajos de Muller se estableció que los genes están alineados en los cromosomas y que la recombinación es el método de intercambio.

3) Distribución anómala de piezas de cromosomas. En algunas ocasiones una pieza de un cromosoma se desprende y se agrega a otro cromosoma, es decir; se transloca. El número de genes no se altera, pero sí su distribución. Si la pieza que se ha translocado se inserta junto al cromosoma normal, se dice que ha habido una duplicación. Un individuo portador de una duplicación tiene los genes por triplicado, un gene en el cromosoma normal y dos en el cromosoma donde se ha insertado la pieza translocada. También puede ocurrir que este trozo de cromosoma se pierda en las divisiones posteriores, entonces hablamos de una deficiencia. Estos individuos sólo tendrán un juego de ciertos genes que se localizan en el cromosoma normal. Obviamente estas distribuciones anómalas de piezas de cromosomas alteran los resultados obtenidos por Mendel. Se ha observado que si las translocaciones, duplicaciones y deficiencias son pequeñas, los individuos sobreviven, pero si éstas son grandes, por regla general son letales. Algunos ejemplos de este tipo de distribuciones anómalas en el humano son el síndrome de Down que es una duplicación cromosómica en el par 21 (el hombre tiene 23 pares de cromosomas), esta duplicación puede ser de todo el cromosoma o de sólo un segmento de éste. El síndrome de Turner es otro caso de deficiencia; ocurre en las niñas que nacen con un solo cromosoma X, cuando la dotación normal es XX. Estas niñas se desarrollan casi normalmente hasta la pubertad, momento en el cual dejan de producir los caracteres sexuales secundarios.

MUTAGÉNESIS

Después del establecimiento de la teoría cromosómica de la herencia se estableció la idea de que ciertos factores externos, como la radiación, pueden producir efectos sobre los cromosomas sin lesionar al resto de la célula en forma permanente. A esta nueva rama de la genética se le conoce como mutagénesis. Recordemos que los trabajos de Mendel, y posteriormente los de Morgan, se basaban en la presencia de ciertas características a las cuales se les seguía generación tras generación para averiguar cómo se transmitían. La escuela de Morgan tenía que esperar a que aparecieran nuevas características o mutantes de manera natural para poder analizar su comportamiento; esta nueva característica sería estudiada a través de la recombinación. Ahora sería posible inducir las mutaciones a conveniencia y estudiar el gene individual y su estructura. Este trabajo de producción de mutaciones y caracterización de los genes lo desarrolló Muller; y como ya mencionamos anteriormente, por ello le fue otorgado el Premio Nobel.

Muller hizo posible romper, agrupar o afectar a los cromosomas de la mosca de la fruta, exponiendo a los individuos en diferentes estadios de desarrollo, a radiaciones controladas en intensidad y en tiempo. El efecto de la radiación en los cromosomas y en los genes es heredado, de tal suerte que es posible seguir su pista de generación en generación.

Muller demostró que el esperma tratado con altas dosis de rayos X induce la aparición de mutaciones genéticas en una alta frecuencia. Muller encontró varios cientos de mutantes y tal vez un ciento de éstas fueron seguidas hasta por cuatro generaciones. Estas mutaciones eran estables en su herencia y se comportaban según las leyes de Mendel. La naturaleza de las cruzas favoreció la detección de las mutaciones, ya que muchas de ellas se encontraban ligadas al sexo. El tipo de mutaciones producidas por Muller iban desde ojos blancos, alas miniatura, cerdas bifurcadas, etcétera.

La mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, tiene cuatro pares de cromosomas: I, II, III, y IV. El primero, o par sexual, es el cromosoma X dos de los cuales los tiene la hembra (XX) y uno el macho (XY). El segundo par son cromosomas doblados, el tercero también pero son más largos que los del segundo par; y el cuarto son cromosomas diminutos, redondos o ligeramente alargados. Estos cromosomas contienen un gran número de genes marcadores que no son más que genes conocidos por las técnicas descritas anteriormente y que permiten seguir con cierta seguridad los cambios o mutaciones ocurridas espontáneamente o por la acción de los rayos X. Gracias a la capacidad de producir marcadores en los cromosomas de la mosca se creó un banco de mutantes de Drosophila, que era utilizado en todos los laboratorios experimentales del mundo.

La contribución más importante de Muller fue el lograr establecer que los genes tienen una existencia física capaz de cambiar o alterarse (mutar) por agentes externos, y que su característica más importante es el que estas variaciones sean heredables. De esta forma quedó establecido que la forma en la cual aparece la variación en la evolución es a través de mutaciones o cambios físicos en los genes. Al mismo tiempo estos estudios plantearon el interrogante de si las radiaciones son las causantes de las mutaciones naturales en el hombre. La respuesta de Muller fue negativa, habría que seguir investigando otras posibles causas que originaran mutaciones en los genes ya existentes y usar el método de producción artificial que permitiera conocer más acerca de la naturaleza de los genes.

BIOLOGÍA MOLECULAR

Hasta 1945 el gene era considerado como la unidad fundamental de la herencia, pero poco se sabía acerca de cómo funcionaba y cuál era su estructura. Los genes sólo podían identificarse por mutaciones que produjeran aberraciones fenotípicas, es decir; visibles. Estas aberraciones variaban desde alteraciones simples (color de los ojos), hasta cambios morfológicos drásticos (alas hendidas, alas cortas, etc.). Veamos ahora cuál fue el aporte de la bioquímica a la genética moderna.

A principios de siglo se llevaron a cabo muchos trabajos sobre los errores de nacimiento, como el albinismo, la alcaptonuria, (errores que se deben a la ausencia de ciertas enzimas) etc. y algunos trabajos sobre la pigmentación en las plantas y los animales que permitieron comenzar un estudio sistemático que relacionara a los factores hereditarios o genes, con las enzimas.

Fue en 1908 que A.E. Garrod publicó su libro Inborn Errors of Metabolism (Errores congénitos del metabolismo), en donde exponía sus observaciones de los errores o defectos metabólicos, como aquellos trastornos de los procesos bioquímicos en el hombre. Estudiando la orina y viendo cuáles eran las sustancias que un individuo anormal excretaba, Garrod logró seguir la pista de los desechos metabólicos de una enfermedad llamada alcaptonuria, que se caracteriza porque en la orina de los enfermos se encuentran unas sustancias llamadas alcaptones, las cuales son detectadas fácilmente pues son de color negro. Los infantes con esta enfermedad desde muy temprano ennegrecen el pañal, posteriormente estos pigmentos negros se fijan en los cartílagos, ennegreciendo las orejas. Garrod estudió esta enfermedad en un paciente y encontró que varios de sus familiares presentaban la misma enfermedad, de aquí concluyó que era una enfermedad hereditaria. Garrod supuso que su carácter hereditario se debía a errores genéticos en la producción de ciertas enzimas que detenían una cadena metabólica en algún punto específico, impidiendo la degradación normal de los compuestos orgánicos. Garrod no pudo ir más allá de este punto, pero estableció los cimientos de la relación entre la bioquímica y la genética.

Para que estos estudios pudiesen tener éxito se necesitó de otro tipo de organismos, más pequeños, cuyas generaciones fueran más rápidas y que su genoma fuese lo suficientemente pequeño para manipularlo. Tal fue el caso del Neurospora crassa, el hongo rosa que todos hemos visto arruinando las naranjas; de la Escherichia coli, una bacteria bastante cercana a nosotros pues vive inofensivamente en nuestro intestino; de la Saccharomyces cerevisiae, la levadura de la cerveza, y los virus (bacteriófagos o fagos, para abreviar) que infectan bacterias.

Dos bioquímicos, George W. Beadle y Edward L. Tatum establecieron en 1941 la relación entre los genes y las enzimas trabajando con el hongo del pan Neurospora crassa. Las dos preguntas que trataron de resolver fueron ¿cuáles son los pasos metabólicos en la producción de las proteínas? y por lo tanto, ¿cuáles son las alteraciones que impiden la formación normal de éstas?

Sometiendo a radiación a las esporas de Neurospora crassa produjeron mutantes que al ser analizados resultaron anormales. Esto es, aquellas cepas que no crecieran en un medio normal carecían de alguna enzima que impedía sintetizar el alimento. Si el producto común no podía obtenerse, entonces la ruta metabólica normal estaría siendo bloqueada en algún punto crítico.

Con estos estudios establecieron que los genes producen enzimas (proteínas) que actúan directa o indirectamente en la cadena metabólica en la síntesis de proteínas en Neurospora. Cada paso metabólico es catalizado por una enzima particular. Si se produce un error en la cadena de síntesis, la vitamina o enzima no se produce. ¿Qué ocurre? Si existe una mutación que afecta a un gene en la cadena de síntesis, ésta se bloquea y el resultado es la ausencia de la vitamina deseada. De esta suerte, Beadle y Tatum pudieron afirmar que las mutaciones en los genes producen su inactivación o no funcionamiento, y por primera vez se relacionó la actividad bioquímica de un gene con su estructura molecular. Acuñaron la ya famosa frase un gene, una enzima, que se refiere al hecho de que se requiere la acción de un gene para producir una enzima. Actualmente se ha modificado este principio, pues se sabe que los genes tienen las instrucciones, codifican, para la formación de polipéptidos, es decir; de moléculas más pequeñas que forman a las proteínas.

El año de 1941 había marcado un progreso en el conocimiento de los cromosomas como base de la genética gracias al florecimiento de la citología. Así, se conoció más acerca de la base fisicoquímica de los genes y su integridad como partículas o unidades discretas. En esta década, la mayoría de los genetistas no aceptaban la idea de que los genes eran como cuentas de un collar. El gene había sido definido mejor gracias a los estudios de Muller acerca de las mutaciones y de Beadle y Tatum acerca de la bioquímica del metabolismo.

Con el desarrollo de la microbiología se inauguró un campo nuevo de investigación en donde la problemática era saber si los microorganismos, distintos de los ya conocidos, tenían un aparato genético particular o era semejante al de los organismos superiores como la mosca de la fruta y los chícharos de Mendel.

Durante estos años fue notable la multiplicación de las ideas, de los trabajos de investigación y del personal que laboraba en el terreno de la biología molecular; la medicina, la citología y la bioquímica.

En 1943 Salvador Luria, físico italiano que huyó del fascismo y emigró a Estados Unidos, trabajó con bacterias y diseñó valiosos experimentos que demostraron que ellas mutan en la misma forma que los organismos superiores y que sus adaptaciones son el resultado de la evolución. Por lo tanto, su aparato genético, aunque pequeño, es semejante al de los demás organismos conocidos. El siguiente interrogante fue saber qué era el material genético y cuál era su estructura.

Esta última pregunta fue contestada por Seymour Benzer en la década de los cincuenta y para hacerlo utilizó al mutante rII del fago T4. La idea tradicional acerca de los genes era que éstos eran la unidad de función, de mutación y de recombinación. Sin embargo, análisis más detallados demostraron que se podía dividir en tres unidades distintas. Para Benzer existía una estructura fina del material genético en donde la unidad de mutación, la de recombinación y la de función podían caracterizarse por separado.

De estos análisis Benzer introdujo el término de cistrón para definir a las unidades genéticas funcionales, es decir; la unidad mínima que contiene la información para la producción de una proteína, mientras que las otras dos unidades, el mutón (unidad de mutación), y el recón (unidad de recombinación) no necesariamente son equiparables a un gene.

Demostrada la estructura fina del gene y poniendo al mismo nivel al cistrón y al gene mendeliano, quedaban por contestar las preguntas de qué es el material genético, de qué elementos químicos está compuesto y cómo se duplica para ser transmitido de células madres a células hijas.

EL ADN: LA MOLÉCULA DE LA HERENCIA

Curiosamente, el ADN, ácido desoxirribonucleico, fue descubierto en 1869 por el químico suizo Friedrich Miescher. Este químico usó la enzima llamada pepsina para digerir las proteínas contenidas en el pus. Notó sin embargo, que existían algunos elementos que contenían fósforo que no lograban ser digeridos por la enzima. A principios del siglo XX, en 1914, Robert Fuelgen inventó una técnica nueva de tinción del ADN conocida como tinción de Fuelgen. Gracias a esta nueva técnica logró visualizarse el material contenido en el núcleo, y medir de una manera aproximada la cantidad de ADN presente, dependiendo de la intensidad del color. Esto llevó al descubrimiento de que todos los núcleos de las células de un mismo individuo tienen la misma cantidad de ADN, a excepción de los gametos (óvulos o espermatozoides), cuya coloración era aproximadamente la mitad de la intensidad más alta.

A pesar de esto, durante estos años no se pudo establecer con exactitud cuál era el material genético. Se sabía de la existencia de los ácidos nucleicos y de las proteínas, pero no se había logrado establecer cuál de éstos era el material hereditario. Paradójicamente, de las investigaciones sobre el ADN se descartó la posibilidad de que éste fuera el material hereditario, pues su composición era sencilla (está formado por cuatro moléculas básicas), comparada con la composición de una proteína (formada por 20 moléculas básicas). Se pensó que la determinación de la vida debería estar contenida en moléculas complejas, y por lo tanto, el ADN era un mal candidato.

¿Cuál era el material hereditario? Fueron muchos los experimentos diseñados y las hipótesis propuestas para contestar esta pregunta. Mencionaremos sólo aquellos que marcaron el camino para la dilucidación de la estructura del ADN.

Gracias a las investigaciones con bacterias que realizaron C.T. Avery, C.M. Mc Leod y M.J. Mc Carty en 1944 se pudo comprobar que el ácido desoxirribonucleico o ADN es la molécula portadora de la información genética, aunque en el caso de ciertos tipos de virus es otro ácido nucleico, el ARN (ácido ribonucleico).

Ya hacia 1920 se sabía que el ADN contenía cuatro bases nitrogenadas: adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). En 1948 Erwin Chargaff y Hotchings, al aplicar una técnica novedosa llamada cromatografía en papel, la cual permitía la separación y estimación cuantitativa de los constituyentes del ADN, mostraron que estas cuatro bases no necesariamente se encontraban en iguales proporciones dentro de la macromolécula. Sin embargo, haciendo un análisis entre el número total de pirimidinas (G-C) y de las purinas (A-T), Chargaff encontró lo que se denominó la regla de equivalencia, según la oval el número total de unas era igual al de las otras, A=T y G=C.

Sin embargo, este descubrimiento no fue suficiente para dilucidar la estructura del ADN. Fue gracias a la aplicación de la cristalografía de rayos X al estudio de las moléculas biológicas se pudo extraer la estructura tridimensional del ADN.

Muchos intentos fueron hechos a partir de los estudios de W. T. Atsbury, quien fuera un pionero en el estudio de las proteínas por medio del método de la cristalografía de rayos X. Atsbury propuso en 1945, por ejemplo, que el ADN estaba constituido de una columna de nucleótidos apilados en paralelo, uno encima del otro, situados cada 3.4 A* a lo largo del eje de la molécula. Estos resultados abrieron el camino para que tres grupos de investigadores retomaran el análisis del ADN con este método y lograran después de 1950 la dilucidación de su estructura tridimensional.

El primer grupo, el de Linus Pauling y colaboradores, postuló una estructura de triple hélice, sostenida por enlaces de hidrógeno.

El segundo grupo, el de Maurice Wilkins y Rosalind Franklyn, obtuvo, a través de preparaciones de fibras de ADN, fotografías por difracción de rayos X que mostraban que la distancia entre los nucleótidos predicha por Atsbury era correcta.

James D. Watson y Francis Crick, del tercer grupo, dedujeron el modelo de la estructura tridimensional del ADN. Este modelo postulaba que el ADN era un cadena de polinucleótidos con una forma de hélice regular de doble cadena, con diámetro aproximado de 20 A*, la cual da una vuelta completa cada 34 A*, existiendo 10 nucleótidos por vuelta (ya que la distancia entre ellos es de 3.4 A*). Las dos cadenas se enroscan hacia la derecha y son antiparalelas, es decir; tienen direcciones opuestas. Los anillos de las purinas y las pirimidinas se apilaban como planos perpendiculares al eje principal de la molécula; el plano de la desoxirribosa forma el esqueleto de la cadena con su fosfato esterificado, paralelo al eje principal y por lo tanto perpendicular al plano de los anillos de las bases. Las bases se orientan hacia el interior de la cadena y en cada residuo las dos cadenas polinucleotídicas son mantenidas juntas por la formación de enlaces de hidrógeno entre una purina de una cadena y una pirimidina de la otra (Figura 2).

Figura 2. James D. Watson .

Opuesta a cada adenina (A) de una cadena existe una timidina en la otra y esta misma relación de complementariedad existe entre la citosina y la guanina. La consecuencia principal de esta complementación entre las bases de ambas cadenas condujo a la resolución de la duplicación o replicación del ADN. Si las dos cadenas eran complementarias, esto suponía que la replicación podía efectuarse si al separarse (por el rompimiento de los puentes de hidrógeno) las dos cadenas cada una sirviera de molde para formar su propia cadena complementaria (Figura 3).

Al terminarse la formación de ambas cadenas complementarias tendríamos dos cadenas de ADN con la misma información y secuencia de bases que la molécula materna.

Figura 3. Duplicación de ADN. En (a) podemos observar la cadena de ADN en una configuración helicoidal. En (b) la duplicación se inicia cuando la doble hélice se abre en un punto formando dos horquillas que se mueven en direcciones opuestas. En (c) cada cadena nueva es apareada de acuerdo con el patrón de las bases presentes; la unión de los nucleótidos sólo ocurre en dirección 5' a 3'. En (d) apreciamos las dos cadenas recién formadas en su configuración usual de doble hélice. Las dos moléculas producidas de ADN son idénticas, pero la duplicación ha sido semiconservativa, es decir, cada cadena tiene una de las hebras originales.

Para Watson y Crick, este modelo de la doble hélice representaba algunos avances para el entendimiento de la replicación del ADN: una de las principales funciones del material genético. Gracias a estos trabajos, Watson, Crick y Wilkins recibieron el Premio Nobel en 1962, y en algunas ocasiones, para referirse al modelo de la doble hélice, una cadena es llamada Watson y la opuesta Crick.

Una vez que se propuso el modelo de la doble hélice había que encontrar cómo se traduce la información contenida en ella a proteínas. Este gran descubrimiento lo hizo el mismo Francis Crick y sus colaboradores en 1961 trabajando con la región rII del bacteriófago T4. El resultado de estos trabajos designado como el código genético que indica la forma en la que es traducido el alfabeto del ADN (formado por la combinación de cuatro bases) al alfabeto de las proteínas (formado por la combinación de 20 aminoácidos).

Desde que fueron hechos estos descubrimientos se han desarrollado nuevas técnicas y se han propuesto hipótesis cada vez más ambiciosas para conocer, dilucidar y manipular el ADN de los diferentes organismos. Se ha logrado conocer más de cerca cuál es la estructura de un gene, cuánto mide en términos de pares de bases, cómo se lleva a cabo la síntesis de proteínas y se empieza a entender algo acerca de la regulación génica. En lo que respecta a la manipulación del ADN, la llamada ingeniería genética trata de construir organismos que sean de utilidad para el hombre, y para tal efecto ha insertado ciertos genes dentro de pequeños organismos como las bacterias o los virus para fabricar enzimas o vacunas de importancia médica para el hombre.

II. Y CRUZANDO SUPIERON

LA HERENCIA DE LOS CARACTERES DISCRETOS

SE LLAMA caracteres discretos a aquellos que pueden cambiar cualitativamente. Tal es el caso de los caracteres que usó Mendel, como la presencia o ausencia de cierta condición, por ejemplo tener chícharos verdes o amarillos por un lado, o arrugados o lisos por el otro. El estudio de estas características, como el de todas aquellas que el genetista estudia, se lleva a cabo cruzando individuos que tienen una condición diferente en ellas. Por ejemplo, lo primero que a uno se le ocurriría para analizar la herencia de la longitud de la nariz sería cruzar a un individuo de nariz corta con otro de nariz larga. De esta cruza uno podría esperar varios tipos de resultados, pero los dos más diferentes serían los siguientes. El primero sería que los hijos de la cruza tuvieran una nariz intermedia entre los dos padres y el segundo sería que los hijos tendrían narices intermedias, largas o cortas independientemente de la apariencia de los padres. Este segundo resultado sería del todo sorprendente pero significaría que el tamaño de la nariz es independiente de los genes y que está determinado por variables ambientales que afectan la expresión del genoma (el conjunto de genes).

Un ejemplo no tan extremo de un carácter parcialmente determinado por el ambiente lo representa la altura que tenemos los seres humanos. Cuántas veces no hemos oído que las generaciones recientes tienen un promedio de altura mayor que las generaciones pasadas. "Es que los jóvenes de hoy tienen una mejor alimentación", se dice. Por otro lado, sabemos que normalmente personas de estatura pequeña tienen hijos también de baja estatura. Lo que indicarían estos hechos es que, en parte lo chaparro de una persona se debe a que tiene padres bajos, pero otra proporción se debe a la alimentación que ha tenido durante su vida.. El efecto de los genes puede entonces verse oscurecido por un ambiente extremo.

Regresemos a nuestro ejemplo de las narices largas y cortas y supongamos que no existen efectos ambientales fuertes; en este caso, el efecto de los genes se expresará (recordemos que la otra alternativa es que la progenie de la cruza de individuos con nariz corta y larga tenga una nariz de longitud intermedia). ¿Cómo nos resuelve esto el misterio de la herencia? De hecho no nos resuelve nada. Una alternativa que Darwin pensó al observar este tipo de resultado es que de las sangres del padre y de la madre se obtenía una mezcla intermedia. Es como si se mezclara pintura roja y blanca, el resultado sería pintura rosa.

Mendel resolvió este problema al cruzar entre sí a los individuos producidos en la primera cruza. El resultado obtenido fue sorprendente pues se recuperaban las características existentes en los individuos de la primera generación o generación parental. Es decir; reaparecían las narices largas y las cortas. pero también había intermedias. Este resultado no era nuevo para el hombre ni para el genetista. En esto Mendel no aportó una novedad. Fue el método de análisis lo que lo distinguió de sus antecesores. Encontró que dentro de ciertos rangos de variación, aproximadamente un cuarto de esta generación tenía la característica de uno de los abuelos y otro cuarto tenía la característica alternativa (narices cortas y largas respectivamente). La otra mitad de los nietos tenía narices intermedias.

De este análisis Mendel concluyó que los caracteres de los abuelos no se mezclan como si fueran pintura, sino que se mantienen independientes unos de otros. Este descubrimiento es lo que ahora se enseña con el nombre de la primera ley de Mendel y es técnicamente llamada como la ley de la segregación independiente de los genes. La representación de este resultado con letras trajo consigo otro descubrimiento que revolucionó también nuestra concepción del material hereditario; para obtenerlo cada individuo necesita tener la posibilidad de poseer dos versiones alternativas de cada gene, uno heredado de su padre y otro de su madre. Así, por ejemplo, si proponemos que uno de los abuelos era A1A1 y el otro A2A2, la segregación de estos alelos producirá gametos A1 en uno de los abuelos y gametos A2 en el otro, de tal manera que al unirse en la fertilización tendremos solamente hijos A1A2 que tendrán un aspecto intermedio entre los dos originales. Esta descripción encierra los principios de la genética que representan en la actualidad la columna vertebral de esta ciencia. Aun así, la visión que Mendel tenía de estos fenómenos no se materializaba en lo que hoy conocemos como genes, cromosomas, células, gametos y fertilización. Mendel pensaba que los caracteres consistían en partículas que no se mezclaban unas con otras; que al tener hijos las posibilidades genéticas de un organismo se dividían en dos y, por último, que para que se originara un nuevo individuo se necesitaba la contribución por partes iguales de su padre y de su madre.

Estos principios ahora son considerados muy sencillos por los hechos y conceptos generados durante este siglo, pero los principios de Mendel fueron complicados de entender para sus contemporáneos e incluso para los que leyeron su artículo más de treinta años después de que fue escrito.

El concepto de dominancia

Si una persona tiene ojos claros y uno de sus padres también, podemos inferir que el otro padre debe de ser heterocigoto, con un alelo de ojos claros y otro de ojos oscuros. Este ejemplo ilustra no solamente la concepción de dominancia sino otros conceptos que ayudaron a Mendel a entender el fenómeno de la herencia. Ya explicamos anteriormente que Mendel concibió la idea de que los genes son particulados, es decir; que cada uno de nosotros hereda un gene de su padre y otro de su madre. Estos dos genes pueden ser iguales y entonces decimos que se trata de un homocigoto (homo significa igual, es decir; el cigoto está formado por dos iguales). Por otro lado estos dos genes pueden ser diferentes y entonces se dice que el individuo heterocigoto (hetero significa diferente). En individuos que son homocigotos la expresión de los genes no presenta ningún problema porque los dos genes son iguales. Si uno de ellos lleva la orden de hacer ojos claros y el otro también, se harán ojos claros. Pero, ¿qué pasa cuando los dos genes son diferentes? En general, en este caso, se puede obtener uno de dos resultados. El primero es que los dos genes se expresen y la apariencia de estos heterocigotos sea intermedia entre ambos. Así, por ejemplo, de la expresión de un gene que produce semillas amarillas y otro que las produce sin color tendríamos semillas amarillas claras. La otra posibilidad es que uno de los dos genes se exprese y el otro permanezca sin expresarse. Esto sucedería en el caso de los ojos que ya mencionamos, ya que si se mezcla un gene para ojos claros con otro para ojos oscuros, resultaría un individuo de ojos oscuros. En este caso se dice que uno de los genes (el que sí se expresa) domina sobre la expresión del otro.

Mendel trabajó con chícharos que presentan características con este tipo de dominancia. Entre estos dos extremos, sin dominancia y con dominancia completa hay variantes intermedias, de tal manera que éstos son sólo extremos de un continuo. En el caso de las semillas amarillas, por ejemplo, el individuo heterocigoto se parecería más a las semillas amarillas pero no sería tan oscuro. Este concepto nos permite entonces dividir el grado de dominancia en tres tipos: la dominancia total, la dominancia parcial y la ausencia de dominancia. Esta última define a los genes como codominantes. Un ejemplo de estas relaciones entre los alelos (que son las diferentes opciones que tiene un gene) es el de los tipos de sangre O, A y B. En este sistema existen tres posibles alelos que son precisamente el alelo O (a veces también llamado cero), el alelo A y el alelo B. En este sistema los alelos A y B son codominantes entre sí pero dominan al O. Así, por ejemplo, si tenemos un individuo con dos alelos diferentes A y B, el tipo de sangre será AB pero si cualquiera de estos alelos se combina en otro individuo con el O, entonces el tipo de sangre será o A o B según el caso. La única manera de tener un tipo de sangre O es teniendo dos alelos O en un individuo. Si entonces alguien nos dice que su tipo de sangre es B, puede tener una combinación de alelos (un genotipo) BO o BB pero no podemos estar seguros porque la dominancia enmascara el genotipo.

La primera ley de Mendel

De estos ejemplos podemos entonces concluir lo que se ha dado en llamar el principio de la segregación de los caracteres que no es más que la expresión de que cada uno de los progenitores genera dos tipos de alelos; éstos pueden ser iguales o diferentes pero se separan uno del otro en una forma cualitativa, es decir; se segregan.

La segunda ley de Mendel: La herencia independiente de caracteres

Pero, ¿qué pasó cuando Mendel cruzó individuos que diferían ya no en un solo carácter sino en dos? En la tabla 1 se pueden observar los resultados que se obtuvieron al cruzar dos variedades de toloache (Datura stramonium) de frutos prickly y flores rojas con toloache, con frutos lisos y flores blancas en la segunda generación.

TABLA 1. Resultados obtenidos de la cruza entre el toloache de frutos prickly y flores rojas, con toloache de frutos lisos y flores blancas

Primera generación: Todas las plantas presentaron frutos prikly

y flores rojas

Segunda generación: 204 toloaches con frutos prikly y flores rojas

65 toloaches con frutos prikly y flores blancas

81 toloaches con frutos lisos y flores rojas

13 toloaches con frutos lisos y flores blancas

De esta tabla se desprenden varios datos importantes. En primer lugar; si analizamos los dos caracteres utilizados por separado encontramos las relaciones numéricas predichas por Mendel al hablar de un solo carácter. Así, por ejemplo, se obtuvieron en la segunda generación 269 plantas con frutos prickly y 94 con frutos lisos, y los valores que Mendel esperaría serían 272.25 y 90.75, respectivamente. Por otro lado, se obtuvieron 285 plantas con flores rojas y 78 con flores blancas, cuando los resultados esperados por Mendel en este caso serían también 272.25 y 90.75 respectivamente. Estas relaciones son esperadas porque si suponemos segregación independiente de los alelos y dominancia completa en ambos tipos de caracteres por parte de los caracteres prickly (P) y rojo (R) entonces la primera generación será de genotipo PpRt; donde las minúsculas representan los alelos que no son dominantes (recesivos) y que en nuestro caso serían el fruto liso y las flores blancas. En consecuencia, la segunda generación se obtendrá de la unión de cuatro tipos de gametos, PR, Pr; pR y pr; que existiendo en frecuencias iguales se unirán formando dieciséis genotipos en la siguiente forma:

PR Pr pR pr

PR PPRR

PR, RO PPRr

PR, RO PpRR

PR, RO PpRr

PR, RO

Pr PPRr

PR, RO PPrr

PR, BL PpRr

PR, RO Pprr

PR, BL

pR PpRR

PR, RO PpRr

PR, RO ppRR

LI, RO ppRr

LI, RO

pr PpRr

PR, RO Pprr

PR, BL ppRr

LI, RO pprr

LI, BL

Si contamos el número de plantas con fenotipo prickly y liso encontramos que serán 12 y 4, respectivamente. Esta misma relación se aplica al color de la flor. Encontraremos, 12 plantas con flores rojas por cada cuatro de color blanco. Ésta es una relación de tres a uno y la que obtenemos a nivel de fenotipo (apariencia), pero no de genotipo. La razón de ello es que al existir la dominancia los genotipos RR y Rr tendrán la misma apariencia, así como aquellos PP y Pp. Además en este caso se puede obtener las relaciones esperadas de los fenotipos considerando dos características. De cada 16 plantas se esperan nueve prickly de flor roja, 3 con fruto prickle y flor blanca, tres de fruto liso y flor roja y una de fruto liso y flor blanca. Lo que estos datos nos indican es que las suposiciones que llevamos a cabo para generar los gametos y los individuos son ciertas siempre y cuando los datos observados no sean diferentes de aquellos esperados. La primera suposición fue que para cada característica los alelos se segregan uno de otro, como lo dice la primera ley de Mendel. La segunda suposición fue que la combinación de alelos de diferentes características es independiente del alelo que se trate, es decir; existe la misma probabilidad de que se formen gametos con los alelos PR con que los Pr; y de hecho, supusimos que la proporción de cada uno de los gametos sería de un cuarto tanto en el polen como en las células femeninas. Esta es la segunda ley de Mendel y se refiere a la formación de híbridos utilizando dos características. Esto lo describió Mendel dentro del capítulo de cruzas dihíbridas y fue la parte menos entendida tanto por sus contemporáneos como por al menos dos de sus redescubridores (De Vries y Tschermak). Aparentemente fue Correns el único que comprendió el significado de esta ley.

El ejemplo del toloache lo tomamos no solamente por el significado medicinal que esta planta tiene y ha tenido dentro de la cultura mexicana, sino también porque fue una especie utilizada por otro genetista que, aunque no es reconocido como uno de los redescubridores de las leyes de Mendel, desempeñó un papel muy importante en su difusión a principios de este siglo. Me refiero a William Bateson, quien por muchos años representó en Inglaterra el mendelismo más profundo, como veremos un poco más adelante. Como evidencia de que Bateson ya estaba a punto de redescubrir el mendelismo se pueden ofrecer algunos hechos. Por ejemplo, en 1899 en la Conferencia Internacional de Hibridización, Bateson presentó los datos que acabamos de ver para el toloache sin reconocer en ellos la regularidad numérica que Mendel proponía. Aun así, al terminar su presentación afirmó que mediante el análisis estadístico de la progenie de la hibridización entre diferentes individuos se podría entender más el significado de sus resultados. Además se refirió al análisis de características individuales. De hecho, desde 1894 Bateson llamó a la comunidad científica a enfrascarse en experimentos de hibridización que aunque requieren de mucho esfuerzo y recursos, ayudan "a empezar a saber". Bateson reconoció desde muy pronto que al cruzar individuos con características diferentes el fenómeno de la herencia podría empezar a ser comprendido.

La asociación de los genes y los cromosomas

Durante los primeros años de este siglo había dos escuelas genéticas contendiendo por la supremacía de los principios que rigen la herencia de características: la escuela biometrista y la mendelista. Aunque este tema lo tocaremos más adelante, aquí habría que decir que el verdadero desarrollo postmendeliano se consolidó con la intervención de un grupo de genetistas que trabajaban con la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster). Ellos eran Thomas H. Morgan, Alfred H. Sturtevant, Calvin B. Bridges (1889-1939) y Hermann J. Muller. Antes que ellos hubo dos investigadores que sentaron las bases para que se generara la teoría cromosómica de la herencia, W. S. Sutton y Th. Boveri.

A finales del siglo pasado ya se habían descrito los cromosomas. Estos cuerpos que aparecían durante la meiosis y la mitosis y desaparecían en las otras fases celulares planteaban fuertes interrogantes acerca de su función. Fueron Sutton y Boven quienes primero reconocieron no sólo la individualidad de los cromosomas sino también los identificaron como los portadores de los genes. Esta individualidad cromosómica significaba que podían reconocerse distintos cromosomas una y otra vez en distintas mitosis, pero la prueba más importante que apoyó esta idea fue un experimento de Boven en el que se demostró que se requería de los 36 cromosomas en una especie de erizo para formar un individuo normal, lo que sugería además que los cromosomas se complementaban en una forma muy particular y que por ello no contenían información redundante. Sutton, por otro lado, demostró que para una especie de saltamontes los machos tenían siempre un cromosoma menos que las hembras, de tal manera que los factores o genes que determinan el sexo en estos animales están localizados en los cromosomas. Estos dos descubrimientos generaron las bases de lo que se llamó posteriormente la teoría cromosómica de la herencia que en su forma más completa fue propuesta por Morgan, Bridges, Muller y Sturtevant.

El caso de la mosca de ojos blancos

Hacia 1909 Morgan empezó a trabajar con la mosca de la fruta. Estos animales tienen comúnmente ojos rojos, pero un día en el laboratorio se encontró un macho que tenía ojos blancos. Este descubrimiento sugirió una serie de preguntas que el grupo de Morgan empezó a tratar de responder muy rápidamente. ¿De dónde apareció este individuo? ¿Al cruzarlo con hembras de ojos rojos qué tipo de moscas se producirían? ¿Se comportaría este carácter en forma estrictamente mendeliana? Sin duda lo que se debía de hacer primero era cruzarlo para empezar a responder estas preguntas. Los resultados de estas cruzas fueron sorprendentes ya que no se cumplían en todos los casos las leyes de Mendel. Al cruzar al macho de ojos blancos con sus hermanas de ojos rojos, Morgan encontró que toda la progenie tenía ojos rojos sugiriendo que el carácter era recesivo pero sorpresivamente en la siguiente generación reaparecieron machos de ojos blancos pero ninguna hembra de ojos rojos. Morgan y sus colegas razonaron que si el gene del color de ojos estaba localizado en el cromosoma que determina el sexo se podían explicar todos sus resultados utilizando para ello solamente las leyes de Mendel (Figura 4).

Figura 4. Herencia de la mutación que transforma en blanco el color normal del ojo (rojo) de la mosca de la fruta Drosophila Melanogaster.

La determinación del sexo en diferentes animales tiene varios mecanismos. La determinación del sexo de la Drosophila es parecida a la que se hace en humanos, pero no es igual. Mientras que en la mosca de la fruta la mayoría de los machos tienen el cromosoma sexual y, todos los hombres tienen un cromosoma Y en sus células. Las hembras, entonces, además de tener un cierto número de cromosomas que no determinan el sexo (tres pares en Drosophila, 23 en el hombre) tienen dos cromosomas sexuales llamados X. Se dice que en estos casos los machos son el sexo heterogamético porque producen gametos diferentes, unos con un cromosoma X y otros con uno Y. Las hembras son el sexo homogamético ya que producen sólo gametos con cromosomas X, además de los otros que no determinan el sexo. La diferencia entre Drosophila y el hombre es que mientras en el hombre el cromosoma Y determina que el cigoto sea macho, en Drosophila es el número de cromosomas X lo que determina el sexo del producto; si se tiene una relación de uno a uno o más entre los cromosomas X y los cromosomas que no determinan el sexo del producto será una hembra aunque exista un cromosoma Y, mientras que si la relación es cercana a un medio el producto será un macho. Así por ejemplo un individuo XXY en Drosophila es una hembra, pero en el hombre es un macho. En los dos casos es un complemento anormal de cromosomas y produce individuos con problemas genéticos, pero estos casos extraordinarios nos ayudan a entender el mecanismo por medio del cual se determina el sexo. Este fenómeno se podía ver en el microscopio a finales del siglo pasado y a principios de éste. Los citólogos (que estudian las células) se dieron cuenta de que en especies como la mosca de la fruta los machos generan dos tipos de gametos con cromosomas que se ven distintos, mientras que en las hembras todos los gametos son iguales. Este hecho permitió distinguir por medio del microscopio a los cromosomas sexuales y por otro lado, usar marcadores genéticos para seguir a los genes. Por ejemplo, en la Drosophila los machos con ojos blancos heredaban estos alelos sólo a las hembras, mientras que hembras de ojos blancos (homocigotas recesivas) heredaban estos alelos tanto a sus hijas como a sus hijos. Así (y en contra de lo esperado por Mendel), de una cruza entre hembras de ojos blancos y machos de ojos rojos se producen machos de ojos blancos y hembras de ojos rojos. En un gene mendeliano clásico, y dado que rojo domina sobre el blanco, se obtendría una progenie con ojos rojos. Esto se debe a que los machos sólo tienen un alelo para este gene y éste es heredado de su madre. De su padre no heredan alelos para esta característica. Las hembras, por otro lado, sí se comportan normalmente y heredan un alelo de su padre y otro de su madre. En la figura 5(a) se representa este tipo de cruza, además de los procesos que ocurren en la meiosis y que apoyan físicamente este tipo de comportamiento genético. Los cromosomas, como lo expresa la primera ley de Mendel, segregan uno de otro y los genes segregan en la misma manera. La herencia de ambos sigue las mismas reglas y por ello debemos esperar que exista una asociación física entre los cromosomas y los genes. De aquí se concluye entonces que las partículas hereditarias descritas por Mendel y que posteriormente se llamaron genes están localizados en los cromosomas.

La no disyunción de los cromosomas: una evidencia más de la teoría cromosómica de la herencia

En la cruza de machos de Drosophila de ojos rojos con hembras de ojos blancos uno espera y obtiene, según hemos descrito hasta ahora, que todos los machos producidos tengan ojos blancos ya que reciben su cromosoma X de sus madres, y que todas las hembras los tengan rojos porque reciben un cromosoma X de su padre y otro de su madre. Con una frecuencia muy baja (de uno en 2 000), sin embargo, se obtienen machos de ojos rojos y hembras de ojos blancos, lo cual no parecería tener una explicación clara, según lo que hemos visto hasta ahora. Bridges, uno de los colaboradores de Morgan, propuso que lo que ocurriría en estos casos extraordinarios era que durante la meiosis los cromosomas X de la madre no se separaban en dos células diferentes, es decir; no había la disyunción que se espera normalmente (Figura 5(a). En la figura 5(b) se puede apreciar que de la unión de los gametos anormales de la hembra (uno con dos cromosomas X y el otro sin cromosomas) con los gametos normales de los machos se obtienen dos individuos que normalmente mueren, uno de ellos con sólo un cromosoma Y y el otro con tres cromosomas X. Los otros dos, un macho con ojos rojos y con sólo un cromosoma X y una hembra de ojos blancos y con dos cromosomas X y uno Y son los individuos que Morgan y sus colegas consideraban raros. Este fenómeno, una vez más, permitió asociar el comportamiento de los cromosomas y el de los genes, comprobando con evidencia independiente que los genes están físicamente localizados en los cromosomas. Este fenómeno, por otro lado, no es específico de Drosophila, varias enfermedades humanas se explican por este hecho, la no disyunción de los cromosomas durante la meiosis. Un ejemplo conocido es el síndrome de Down y los individuos que lo padecen tienen un total de 47 cromosomas debido a la presencia de tres cromosomas en lo que se llama el par 21 (los cromosomas humanos son nombrados del par 1 al 22, aparte del par de cromosomas sexuales, en función de su tamaño, de tal manera que el par 21 es uno de los pares con cromosomas mas pequeños). Estos descubrimientos demostraron sin lugar a dudas la relación física que existe entre los genes y los cromosomas, siendo éstos los portadores de aquéllos.

Figura 5. En (a) vemos un caso de la herencia ligada al sexo en la Drosophila melanogastercruzando una hembra de ojos rojos con un macho de ojos blancos (w+y w). En (b) otro caso de herencia ligada al sexo cruzando una hembra de ojos blancos con un macho de ojos rojos. Podemos notar que ambos resultados son diferentes.

El ligamiento entre los genes

Pero la teoría cromosómica de la herencia no solamente predecía que los genes estaban en los cromosomas sino también que aquellos genes que están en el mismo cromosoma no cumplirán la segunda ley de Mendel, es decir la unión independiente de alelos de diferentes caracteres. Como se demostró posteriormente los siete caracteres utilizados por Mendel en sus cruzas con chícharos están localizados en cada uno de los siete pares de cromosomas de los chícharos, de tal manera que en ellos sí se cumple la predicción de que los alelos se van a comportar como si fueran físicamente independientes unos de otros. De hecho, los resultados del grupo de Morgan acerca de la asociación física entre los genes y los cromosomas se generaron al descubrir que, como ya hemos visto, el carácter que determina el sexo en Drosophila no se asociaba de manera independientemente con el gene que determina el color de los ojos. Es decir, la demostración de que los genes están en los cromosomas llevó a la conclusión teórica de que en algunas ocasiones, cuando los genes considerados se encuentran en el mismo cromosoma, no se cumple la segunda ley de Mendel. Me parece que éste es un buen ejemplo de cómo la respuesta a una pregunta importante trae como consecuencia necesaria otras preguntas. Al existir una relación física entre algunos de los genes es de esperar que, al formarse los gametos, los alelos que pertenecen a genes en el mismo cromosoma tenderán a mantenerse en los mismos gametos. La figura 6 muestra qué ocurriría si éste fuera el caso. En la primera generación se producen individuos heterocigotos para los dos genes y los gametos que se producen de estos individuos serán AB y ab, si no hay ninguna de recombinación. A ellos se añadirían los gametos Ab y aB si hubiera unión independiente de caracteres. Cuando los genes se encuentran en cromosomas diferentes entonces la proporción de cada uno de los cuatro gametos mencionados será de un cuarto, pero si se encuentran en el mismo cromosoma las proporciones dependerán del grado de recombinación que exista entre ellos.

Figura 6. (a) La no disyunción primaria en la Drosophila melanogaster con los resultados normales. (b) Bridges propuso la hipótesis de que la segregación en la meiosis de las hembras con dos cromosomas X y uno Y puede efectuarse en dos formas: 1) los dos cromosomas X se desplazan a polos diferentes, uno de ellos acompañado de un Y, lo que sucede en 96% de los casos, y 2) los cromosomas X se van a un polo y el Y al otro 4% restante de los casos.

La recombinación genética y su evidencia física

Durante la meiosis (Figura 7) los cromosomas del padre y de la madre se aparean para posteriormente repartirse en las dos células que formarán los gametos. Durante ese apareamiento los cromosomas intercambian información entre ellos de tal manera que se forman cromosomas que son una combinación de los cromosomas del padre y de la madre. Si el cromosoma paterno tiene en su cromosoma los alelos A y B en dos genes distintos y el materno tiene los alelos a y b en esos mismos genes y ocurre una de recombinación entre estos genes, entonces los cromosomas que irán a formar las células hijas tendrán complementos genéticos que no existían en sus padres, como son las combinaciones Ab y aB. Estos gametos se llaman gametos recombinantes, en contraposición a los gametos ab y AB que se llaman parentales por ser los que fueron heredados de los dos padres. Esta recombinación entre dos genes depende en gran parte de la distancia física a la que los dos genes están en el cromosoma, de tal manera que la frecuencia con la que ocurren es una medida de la distancia física entre los genes considerados. La figura 8 muestra un mapa de los siete cromosomas del chícharo, y fue construido utilizando la metodología de mapeo genético, así como una cruza de dos genes que codifican para enzimas, la cual se empleó para obtener la distancia genética entre ellos.

Figura 7. Meiosis.

Figura 8. Mapa cromosómico del tomate.

A principios dé este siglo se observó cómo durante la meiosis los cromosomas se entrelazan para formar lo que se llama quiasmas. Posteriormente se demostró que este entrelazamiento significaba un intercambio de material cromosómico entre la madre y el padre. Fue a Sturtevant, quien entonces tenía dieciocho años, al que se le ocurrió que debería haber una correlación entre la probabilidad de recombinación y la distancia entre dos genes. De hecho, en 1913, junto con Morgan, Sturtevant publicó el primer mapa genético del cromosoma sexual X de la Drosophila. Una vez más se unieron las evidencias recabadas por los genetistas (la recombinación) y los citólogos (los quiasmas) para agregar otro punto a la teoría cromosómica de la herencia.

La distancia genética no siempre es igual a la distancia física en los cromosomas

No son estructuras sencillas los cromosomas de los organismos como Drosophila o el hombre, que tienen células con un núcleo (eucariontes, a diferencia de aquellos organismos que no tienen núcleo como por ejemplo las bacterias, y que pertenecen al grupo de los procariontes). Simplemente, el hecho de que sean observables con un microscopio óptico se demuestra que los cromosomas están formados por moléculas sencillas. Al hacer un análisis de la composición química de los cromosomas se encontró que están compuestos por dos tipos de moléculas: proteínas y ácidos nucleicos. Las proteínas se encuentran en la parte externa de los ácidos nucleicos. Se ha encontrado que en algunas partes de los cromosomas las proteínas están en una proporción mayor que en otras y en esas zonas es menor la frecuencia de quiasmas, y consecuentemente la de recombinación. Este fenómeno, la falta de homogeneidad de los cromosomas a lo largo de toda su longitud, hace que la distancia genética no siempre corresponda con la distancia física y por ejemplo habrá zonas en donde la frecuencia de recombinación sea relativamente alta, pero en donde físicamente los genes estén muy cercanos unos de otros y viceversa.

No todos los genes de los organismos con núcleo están en el núcleo

Hasta ahora hemos considerado que los genes están localizados en los cromosomas que se encuentran en el núcleo, que nuestro complemento cromosómico es la unión entre la mitad de los cromosomas de nuestro padre y la mitad de los de nuestra madre. En ese contexto las leyes de Mendel han funcionado bien, menos en el caso en el que dos genes están físicamente ligados en un mismo cromosoma. Sin embargo, existen otras excepciones a las leyes de Mendel; por ejemplo, en algunos casos se ha encontrado que tanto en plantas como en animales algunas características son transmitidas por uno solo de los sexos (comúnmente la madre). Es decir; en estas características un individuo hereda el genotipo y la apariencia de la madre y no del padre. Posteriormente, se ha encontrado que organelos celulares que están en el citoplasma, como la mitocondria y el cloroplasto, contienen ácido desoxirribonucleico (ADN) que se replica independientemente de aquel que se encuentra en el núcleo. Asimismo, se ha encontrado que este tipo de organelos contienen toda la maquinaria para llevar a cabo la síntesis de proteínas y lo que es más, esta maquinaria es más parecida a la de aquellos organismos sin núcleo que a la de aquellos que tienen núcleo. Estos datos, unidos con otros de naturaleza similar sugieren que estos organelos son el resultado de una antigua simbiosis entre organismos procariontes. De aquella simbiosis tan estrecha se han generado organismos más complejos en los que es ya difícil distinguir las barreras entre las dos especies originales. Para entender la estructura de los genes que se encuentran en organelos, como los cloroplastos y las mitocondrias, analizaremos la de los organismos procariontes.

La genética de los organismos sin núcleo

Los organismos procariontes, como ya hemos visto, tienen una organización genética más sencilla que los eucariontes. Sus cromosomas no son estructuras complejas y consisten casi solamente de moléculas de ADN. Estos cromosomas son circulares, a diferencia de los cromosomas eucariontes que tienen una molécula lineal de ADN. Una de las características más importantes es que los organismos procariontes son haploides; para reproducirse, una célula se divide a la mitad dando lugar a dos células hijas. Previamente, el ADN se duplica de tal manera que a cada célula le corresponde una copia completa del genoma de la célula parental. Este sistema de reproducción impide en principio que se puedan llevar a cabo cruzas como las que hizo Mendel con los chícharos. Por esto, para los organismos procariontes se utilizan otros métodos de análisis genético.

Al igual que en los eucariontes, los métodos de mapeo genético se basan en la existencia de la recombinación entre dos genomas que contienen información genética diferente. El problema en estos organismos es que por ser haploides, no es frecuente que tengan dos genomas físicamente cerca para llevar a cabo la recombinación genética. Esta recombinación es similar a aquella que Morgan y sus colaboradores describieron para Drosophila. Después de que dos moléculas de ADN se aparean por tener secuencias homólogas (que contienen información muy parecida), se rompen en uno o varios puntos y se unen ya no con la hebra de la cual se rompieron sino con otra que contiene los mismos genes pero distintos alelos. Esto hace que se junten alelos de diferentes genes que estaban separados. El genetista usa esta información para evaluar la distancia entre los genes considerados. La ventaja de utilizar organismos procariontes es que por ser haploide la mayoría de los fenotipos representa a los genotipos que los producen sin que exista la dominancia.

Otro aspecto característico de los procariontes consiste en las características que se analizan. Estas no pueden ser; como en el caso de los chícharos de Mendel, lo rugoso de la semilla o el color de la vaina. En las bacterias, las características que comúnmente se prefieren son las capacidades para crecer en medios que no contienen diferentes compuestos, como son los aminoácidos o las vitaminas. Normalmente las bacterias tienen la capacidad de sintetizar la mayor parte de los aminoácidos necesarios para hacer proteínas, por ejemplo, a partir de unos pocos compuestos, pero en algunos casos, y por tener defectuoso el mecanismo de síntesis de aminoácidos, para crecer en un medio requieren mínimamente de la adición del aminoácido del cual perdieron la capacidad de sintetizar. Así, por ejemplo, se dice que una cepa es auxótrofa para leucina si perdió la capacidad de producir leucina. Normalmente, éstos son los fenotipos que el genetista de bacterias analiza y, como se puede ver, estos fenotipos no son estrictamente iguales a los que se analizan en plantas o animales multicelulares. Aun así, el concepto de fenotipo mantiene su significado original ya que es la expresión de una condición genética particular que en este caso es la habilidad de biosintetizar un compuesto en especial.

En el caso de los virus el análisis genético es también diferente, ya que la cantidad de información genética que tienen es mucho menor. Al no ser organismos multicelulares no tienen los fenotipos que Mendel analizó en los chícharos, pero tampoco tienen sistemas biosintéticos ya que utilizan los sistemas de la célula hospedera, de tal manera que tampoco se utilizan características relacionadas con la capacidad de crecer o no en medios con diversos compuestos. En los virus, entonces, lo que comúnmente se ha tomado en cuenta para llevar a cabo análisis genéticos es su habilidad de infectar a esta o aquella variedad o cepa de bacteria o el aspecto que tiene el lisado (ruptura) de las células bacterianas. Nos referimos especialmente a células bacterianas porque son las que comúnmente se han utilizado, pero no debemos olvidar que los hospederos que utilizan diferentes tipos de virus incluyen también células eucariontes y no solamente células procariontes. Para observar las características genéticas del virus invasor en bacterias lo que se hace es poner a la bacteria en una gelatina que contiene los elementos mínimos para su crecimiento. Una vez que la población de bacterias forma una capa de crecimiento continua sobre la gelatina se añade el virus que infecta a las bacterias, crece en ellas y después de un tiempo las rompe. Cuando este fenómeno ha ocurrido en la mayor parte de las células bacterianas la colonia cambia su consistencia. Este es un aspecto en el cual difieren los virus. Entonces, el análisis de la genética de virus y bacterias no se realiza como en el caso de los chícharos de Mendel, por el análisis de los individuos parentales y de la progenie de éstos, pues tienen una tasa de crecimiento tan alta que se requiere multiplicarlos durante varias generaciones para observar el resultado del experimento genético. Otro aspecto que merece ser mencionado es que los virus contienen una cantidad muy pequeña de genes, de tal manera que un cambio en casi cualquiera de ellos imposibilitaría al virus para infectar a las bacterias. Así es imposible analizar la genética de un virus que ni siquiera puede crecer y que no lo podernos ver. Para analizar estos genes letales (porque provocan la muerte de su portador;) se estudia la manera en que los cambios de temperatura hacen que a veces sí puedan infectar y a veces no (digamos a 40°C).

Utilizando un sistema en el que crecen los mismos virus a dos temperaturas diferentes se pueden detectar aquellos que se desarrollan a la temperatura permisiva (digamos 30°C). El cambio que han experimentado estos virus en su material genético es de tal naturaleza que les impide infectar a su hospedero.

MÉTODOS DE MAPEO DE GENES EN PROCARIONTES

Cuando un genetista trabaja con un eucarionte (como Mendel trabajó con chícharos) sigue un procedimiento más o menos sencillo para detectar si dos alelos corresponden a un mismo gene. Por ejemplo, si una característica afecta el color de los ojos o de una semilla, uno puede estar más o menos seguro de que mapearán en la misma posición dentro de un cromosoma. Haciendo cruzas se puede determinar si los alelos segregan en forma mendeliana, y por lo tanto si son alelos de un mismo gene. Dado que en virus y bacterias éste no es el caso, porque el fenotipo que se analiza es la habilidad de infectar cierta cepa de bacterias o la de no crecer en un medio donde falta un aminoácido, en primer término tenemos que asegurar que los alelos pertenecen a un mismo gene. Para ello, lo que normalmente se hace es estudiar si los alelos se complementan o no. Así, por ejemplo, si a cierta cepa de bacteria inyectamos simultáneamente dos virus que de manera independiente no pueden infectar y se produce una infección, lo que esto querrá decir es que las dos mutaciones mapean en genes diferentes. Si por otro lado encontramos que no hay infección, entonces podremos asegurar que las dos mutaciones pertenecen a un mismo gene y que por lo tanto son alelos de él (Figura 9(a)). Después de determinar si las dos mutaciones no se localizan dentro del mismo gene se puede proceder a mapearlos, es decir, a determinar la distancia genética que hay entre ellos. Esto se lleva a cabo tomando en cuenta el mismo principio que se usa en eucariontes, es decir se utiliza la fracción de los individuos producidos que presentan el fenotipo recombinante. Es importante mencionar que, a diferencia de la complementación, esta fracción tiene un valor mucho más pequeño, de tal manera que es muy sencillo distinguir entre ambas. En la figura 9(b) se muestra un ejemplo de los resultados obtenidos con un virus de bacterias que ha sido muy utilizado en estudios genéticos.

Figura 9 (a). Cruza de fagos mutantes. a y b que se logra infectando al hospedero en condiciones que permitan la replicación de los fagos. En a se da la infección simultánea y en b la proliferación. En c la progenie es estudiada en condiciones permisivas para determinar el número total de todos los genotipos posibles: AB+, AB, A+B, y A+B+. También se estudia la progenie en condiciones restrictivas para determinar el número de genotipos A+ B+.

Figura 9(b). En la tabla podemos observar las frecuencias de recombinación en cruzas mutantes ø X 174.

En este ejemplo se ve que los mutantes am l8 y am35 no complementan, lo cual indica que están en el mismo gene, mientras que los mutantes am l8 y am 88 complementan, por lo que se considera que están en diferentes genes. Aplicando este tipo de análisis a una gran cantidad de mutantes de este virus se ha podido determinar que hay nueve grupos de complementación, también llamados cistrones o genes, que afectan diferentes funciones y proteínas de este virus. Este tipo de análisis se llevó a cabo entre 1965 y 1975 y posteriormente se ha podido seguir la secuencia de todo el genoma de este virus utilizando métodos de secuenciación de ADN, que han demostrado que los genes están dispuestos en el orden predicho en los análisis genéticos, pero además este organismo es de los pocos que han sido secuenciados completamente en su ADN, que uno de los cistrones está anidado dentro de otro, de tal manera que al menos en este caso no se cumple el modelo propuesto por Morgan, según el cual los genes están arreglados en los cromosomas como las cuentas de un rosario, uno después de otro.

Los procedimientos que se han utilizado para llevar a cabo el mapeo de genes en las bacterias se basan también en la recombinación y se ha aprovechado la existencia de mecanismos de transferencia de material genético de una bacteria a otra. Estos procesos incluyen dos métodos diferentes. El primero es la conjugación y el segundo la transducción. Como veremos más adelante, en esta segunda interviene en forma directa un tipo de virus particular que tiene la habilidad de insertarse dentro del genoma de la bacteria.

La conjugación bacteriana consiste en la transferencia de material genético de una célula a otra; una vez que el material se ha transferido se incorpora al genoma de la célula receptora en forma de un plásmido que tiene la misma estructura de un cromosoma, pero más pequeño. La manera en que se transfieren genes localizados en el cromosoma de la bacteria es llevando a cabo una recombinación entre el plásmido y el cromosoma, de tal manera que al ponerse en contacto una bacteria con otra el plásmido incorporado al cromosoma lleva consigo algunos de los genes que había en el cromosoma. Además, una vez que los genes están dentro de la célula receptora pueden recombinarse con aquellos del cromosoma, y en función de las características que codifican los genes analizados se selecciona en un medio de cultivo aquellos que representan los recombinantes que se estima como una fracción del total de colonias crecidas, y por lo tanto es posible calcular la distancia genética entre cada uno de los marcadores.

La transducción bacteriana se lleva a cabo en dos pasos principales. El primero es la infección de una bacteria por un virus. En muchos casos después de infectar a las células los virus se reproducen utilizando el mecanismo de sus víctimas, hasta que llega un momento en el que son tantos que hacen que la célula bacteriana se rompa y los libere al exterior. En otros casos, al invadir la célula los virus no toman control de los mecanismos de metabolismo celular sino que se insertan en el cromosoma bacteriano, donde permanecen por algunas generaciones celulares hasta que por factores del medio ambiente el virus se separa del cromosoma y se comporta como un virus infeccioso, rompiendo la célula bacteriana. Hasta aquí toda esta descripción no parece tener que ver con mecanismos de mapeo de genes, pero esto adquiere otra perspectiva si consideramos que en la mayoría de las ocasiones, cuando el virus del cromosoma se separa lleva consigo pedazos del cromosoma bacteriano que varían en su tamaño y que por lo tanto pueden contener genes bacterianos que nosotros quisiéramos mapear. Cuando este virus infecta otra bacteria, y considerando que contiene genes homólogos a ella, se puede llevar a cabo una recombinación de tal manera que los genes de la bacteria original y los de la bacteria final se intercambiarán a una frecuencia que dependerá nuevamente de la distancia física entre ellos y con esa frecuencia podremos localizar las posiciones relativas de los genes en la misma forma que se hace para organismos eucariontes.

LA HERENCIA DE LOS CARACTERES CUANTITATIVOS

Los caracteres que Mendel analizó eran caracteres de calidad, o sea que se distinguían uno de otro por aspectos de apariencia cualitativos. Tal era el caso de los chícharos lisos y rugosos o verdes y amarillos. Existe otro tipo de características que son cuantitativas, como por ejemplo el peso o la altura. A finales del siglo pasado no se sabía si los caracteres cuantitativos obedecían las leyes de Mendel o no. Francis Galton (1822-1911), primo de Charles Darwin, fue uno de los primeros en enfrentar este problema con técnicas estadísticas que en ese tiempo se empezaban a utilizar. La característica que utilizó fue la altura de las personas. Razonó que si la altura se heredaba de padres a hijos, debería existir una relación lineal entre el promedio de la altura de los padres y aquella de los hijos. Esta relación (Figura 10) se corrigió en dos aspectos principalmente. El primero de ellos es la observación de que comúnmente las mujeres son más bajas que los hombres, de tal manera que sus datos se ajustaron suponiendo que su altura es, en promedio, el 80% de aquella de los hombres. La segunda corrección se refiere a la expresión de los resultados como una desviación, ya sea positiva o negativa, de la media poblacional. Existe una clara relación entre estas variables que Galton interpretó como una evidencia fuerte de que existe un componente genético de la altura en las poblaciones humanas. De hecho, Galton, a partir de este resultado, propuso una teoría genética de la herencia, de caracteres cuantitativos, diferente de los principios propuestos por Mendel. El enfoque de Galton estaba basado en una concepción estadística de la herencia, pero a finales del siglo pasado apenas se estaban desarrollando los estudios estadísticos de la relación entre dos variables. Posteriormente se demostró que este enfoque, si se analizaba en un contexto genético, tenía muchas posibilidades de desarrollo; se vio que por ejemplo, existía una interpretación genética clara de los parámetros de la relación propuesta por Galton. Estos resultados se obtuvieron 20 años después y para que esto ocurriera se tuvo que desarrollar una de las mayores controversias de que la genética tiene memoria. Esta controversia se desarrolló entre los seguidores de Galton que posteriormente se llamaron biometristas y aquellos que apoyaban la idea de que las leyes de Mendel eran universales. Como ocurre en la mayoría de las controversias científicas, en algunos aspectos una de las teorías tiene razón mientras que en otros es la teoría alternativa la más atinada. Lo importante de esta situación es que se plantean preguntas concretas que tratan de ser respondidas por una gran cantidad de investigadores o al menos más rápidamente que otras preguntas que no generan controversias).

La esencia de la diferencia entre las escuelas era que según una de ellas, la mendeliana, todas las características seguían las leyes de Mendel, mientras que para la otra, las características cuantitativas (que determinan gran parte de la adaptación de los organismos) obedecen a otros principios que, como los propuestos por Galton, se derivaban de principios estadísticos. Estas últimas características, decían los biometristas, eran las que realmente importaban para la evolución, y no si un chícharo era liso o rugoso.

Figura 10. La figura muestra en contraste la altura de los hijos contra la altura promedio de los padres. La pendiente de la regresión es la heredabilidad, h² y su valor en este caso es de 0.65.

Herencia dura y herencia blanda

Antes de continuar con la controversia biometrista mendelista es importante señalar que antes de que fueran redescubiertas las leyes de Mendel, la teoría de la evolución de Charles Darwin (1809-1882) consideraba que había dos tipos de herencia. La primera de ellas se debía a la condición del organismo, como diríamos ahora, a sus genes; y la segunda a mecanismos del ambiente que de alguna manera modificaban la herencia de los organismos y facilitaban que se heredara a las siguientes generaciones. Este segundo mecanismo era el que originalmente había propuesto Jean Baptiste Lamarck (1741-1829) y que Darwin consideraba aplicable a ciertas características. Durante todo el final del siglo pasado los biólogos y genetistas se debatían entre estas alternativas hasta que August Weismann (1834-1914) marcó el inicio del descrédito de la herencia de los caracteres adquiridos. Para hacerlo se basó en tres evidencias: 1) en los estudios citológicos que realizó no encontró una forma que explicara físicamente el efecto del medio sobre la línea germinal; 2) todos los casos en los que se mencionaba la herencia de caracteres adquiridos se podían explicar por medio de la selección natural darwinista, y3) en insectos sociales como hormigas y termitas no se podía explicar la forma en que evolucionaban las características de las castas que no siguen un modelo de herencia de características adquiridas al reproducirse.

Biometristas vs. mendelistas

Hemos traído a colación a Weismann porque en la controversia que estamos analizando renació, como ha ocurrido regularmente, la importancia del ambiente en la determinación del fenotipo. Los exponentes iniciales de esta controversia fueron William Bateson (1861-1926), mendelista, quien en función del conocimiento de la época tenía una concepción tipológica de la especie, así como la idea de que la evolución se mueve a saltos y no en una forma gradual, como había propuesto Darwin. En el otro lado de la controversia se encontraba Walter E. R. Weldon (1860-1906), quien era de la escuela de Galton y por ello tenía una concepción estadística del proceso de la herencia. La controversia llegó a tener una gran cantidad de consideraciones personales y después de varias cartas y publicaciones, sobre todo en la revista Nature, Bateson y Weldon dejaron de hablarse, de tal forma que los que finalmente resolvieron la controversia fueron investigadores que no estaban mezclados en ella en un principio.

El primer genetista que arrojó luz sobre este problema fue W. Johanssen (1857-1927), quien trabajó con frijoles para demostrar que la apariencia de un individuo (el fenotipo) tiene un componente genético (el genotipo) y un componente ambiental que no es heredable. Esto lo demostró con experimentos de selección artificial en familias (frijoles derivados de una sola planta, la madre) que tenían en promedio diferente peso de las semillas, pero que dentro de una familia de frijoles sujetos a autofertilización constante (es decir; que el polen de un individuo se utiliza para fertilizar el estigma del mismo individuo) había variabilidad en el peso de las semillas producidas. La causa principal de esto eran aspectos ambientales, ya que en el proceso de autofertilización la familia se va haciendo cada vez más homocigota hasta que después de seis a diez generaciones se puede considerar una línea pura genéticamente.

Una vez demostrado el hecho de que una porción del fenotipo se debe a factores ambientales y otra a factores en géneticos, se llevaron a cabo algunos experimentos para estimar estas proporciones. En Estados Unidos, Edward M. East trabajó con la especie Nicotiana longiflora de la familia del tabaco, y como Johanssen, obtuvo líneas puras generadas de la continua autofecundación de plantas seleccionadas por tener la corola grande o pequeña. Después de varias generaciones de autofertilización East midió la variación del tamaño de la corola en las líneas puras y la interpretó como el componente ambiental del fenotipo. East posteriormente cruzó a dos individuos representativos de los tamaños de corola, el pequeño (de aproximadamente 4 cm de largo) y el mayor (de alrededor de 10 cm). Los individuos resultantes de la cruza ya no serían homocigotos pero seguirían siendo iguales entre sí, con un alelo heredado de su madre y el otro de su padre. En esta generación, al igual que en la anterior, toda la variabilidad encontrada entre el tamaño de la corola se debe a factores ambientales y no a factores genéticos, ya que todos los individuos tanto de la línea materna, de la paterna y de la primera generación filial son idénticos entre sí genéticamente. Pero qué pasa en la segunda generación filial si cruzamos entre sí a los individuos heterocigotos. Siguiendo las leyes de Mendel lo que ocurrirá es que los alelos de los diferentes genes segregarán lo cual dará lugar a una gran cantidad de genotipos que cubrirán tanto el extremo de flor pequeña como el de la flor más grande. Así en esta segunda generación filial encontraremos que la variabilidad presente tendrá causas genéticas y ambientales. De esta manera, y si restamos la variación fenotípica total, el promedio de la variación encontrada en la primera generación filial y la generación parental la obtendremos haciendo un promedio (Figura 11), tendremos así la variabilidad genética. Así, al comparar estos datos podremos definir la proporción de la variabilidad fenotípica que se debe a factores genéticos y a factores ambientales.

En el experimento anterior supusimos que la herencia de los caracteres cuantitativos seguía las leyes de Mendel y de hecho la controversia entre biometristas y mendelistas, se resolvió a favor de los mendelistas pero hubo otro experimento clave que ayudó a definir la situación. Este lo hizo el genetista sueco Herman Nilsson-Ehle (1873-1949), quien trabajó con trigo. Nilsson-Ehle utilizó líneas puras que tenían el color de la semilla desde blanca hasta un color rojo oscuro. Al cruzar las blancas con semillas rojas oscuras obtuvo una primera generación intermedia como se esperaría en un carácter mendeliano determinado por un solo gene, pero en la siguiente generación, en vez de tener una cuarta parte de los hijos con semillas blancas o rojo oscuras, de cada 64 semillas obtuvo una de color blanco y una de color rojo oscuro. Estos resultados se pueden explicar siempre y cuando supongamos que son tres y no uno los genes que determinan el color de la semilla y que en cada uno de los genes hay dos alelos (Figura 11). De esa manera se pueden obtener siete diferentes clases de color, desde un blanco total hasta un rojo oscuro, dependiendo del número de alelos para el color que tenga la semilla.

Figura 11. Genotipos producidos en la progenie de individuos trihíbridos autofecundados o cruzados entre sí. Hay 64 combinaciones de 8 gametos paternos y 8 gametos maternos, pero que corresponden sólo a 27 genotipos diferentes. Si hay dominancia, como en el ejemplo mostrado, los 27 genotipos se reducen a 8 fenotipos. El ejemplo presentado corresponde al de los chícharos de Mendel trihíbridos para liso, rugoso, amarillo y verde y púrpura y blanco.

Con los experimentos de East, Johanssen y Nilsson-Ehle se pudo definir que la variación fenotípica se descompone en una parte genética y en una ambiental (Johanssen), que estas porciones se pueden estimar usando por ejemplo el enfoque de East y que en casos en los que la variación es continua las leyes de Mendel se cumplen (Nilsson-Ehle). Estos tres investigadores ayudaron a demostrar que las leyes de Mendel son universales (algo que Mendel no había podido lograr) lo cual consolidó los cimientos de la genética alrededor de 1915-1920. En 1918, Ronald A. Fisher (1860 -1962) escribió un artículo en el cual demostró que las características cuantitativas tienen una explicación mendeliana desde un punto de vista teórico y no solamente empírico.

QUÉ SON Y HAN SIDO LOS GENES

La historia de la genética nos muestra que el concepto de gene (como la unidad de la herencia) ha variado. En un principio Mendel hablaba de ciertos deterninadores genéticos que causaban que una planta tuviera una característica (semilla lisa) u otra (semilla rugosa). Con el desarrollo de la genética mendeliana y gracias a la teoría cromosómica de la herencia pudo separarse al elemento genético (genes) de la característica propiamente dicha. Después de varias décadas de trabajos experimentales se llegó a la conclusión de que los genes producían efectos específicos en los organismos. Así, ya durante la segunda década del presente siglo se habían localizado genes que formaban parte de los cromosomas presentes en los núcleos de las células eucariontes. Gracias a la replicación de estos cromosomas y a la división celular tenemos garantizada la permanencia de los organismos vivientes. En esos momentos se cambia al de gene como la unidad de la herencia.

Más adelante, al surgir nuevas técnicas se logró conocer cómo variaban estos genes y cuáles eran las causas.

El gene como la unidad de variación

Al estudiar la naturaleza de los genes se estableció que tienen dos propiedades fundamentalmente: primera, su capacidad de autorreplicarse y de autocatálisis, y segunda, su capacidad de mutar, es decir; de cambiar. Esta segunda característica de los genes fue explorada hacia 1915 por uno de los estudiantes de Morgan, que pertenecía a "el grupo de las moscas". Estos estudios y sus resultados se convirtieron en una parte fundamental de la ahora ya genética clásica.

Estos estudios de mutagénesis, generación de variaciones, se iniciaron hacia la segunda década de este siglo por H. J. Muller, en la Drosophila melanogaster. Gracias al descubrimiento de los diversos colores de los ojos de esta mosca de la fruta se pudo seguir cómo se heredaban estas diferencias generación tras generación. Posteriormente, Muller descubrió que si se aplicaba radiación a estas moscas antes de aparearse, se presentaban en la descendencia aberraciones o cambios no sólo en la coloración de los ojos sino en otras características, como la forma de las alas, la presencia de pelos en el tórax, etc.

Muller concluyó que estos cambios eran debidos a su vez a cambios físicos en los genes por la acción de la radiación. Estudios posteriores dieron la razón a Muller. La mutación o cambio podría inducirse con los rayos X para después estudiar cómo se transmitía a la descendencia. Este descubrimiento inauguró un campo dentro de la genética mendeliana que colocaba a la mutación en el centro de la investigación. Gracias a esto Muller recibiría en Premio Nobel en 1947.

Una vez iniciado este campo, dentro de la genética clásica se desarrolló el estudio físico de los genes. Ya no bastaba con saber cómo eran transmitidos mendelianamente, ahora también interesaba de qué estaban hechos y cómo variaban. A este campo se le designó posteriormente como biología molecular y se inició con muchos trabajos encaminados a determinar cómo están hechos los genes, qué producen y cómo lo hacen y, también, cómo se generan las variaciones. Obviamente, esta diversificación de la genética en genética mendeliana por un lado, y biología molecular por el otro, enriqueció nuestro conocimiento de los genes y de su funcionamiento, y también la concepción que se tenía a principios del siglo XX acerca del material genético.

El gene como la unidad de función

Durante la época del florecimiento de la genética mendeliana el gene era considerado como la unidad de la herencia, pero poco se sabía acerca de cómo funcionaba. Los genes sólo podían identificarse por cambios o mutaciones que producían alteraciones visibles en los organismos; estos cambios podían ser sencillos, como la alteración en el color de los ojos, o muy complejos. No fue sino hasta que la bioquímica se interesó en la acción de los genes que se modificó este concepto de gene como unidad de la herencia.

Una de las consecuencias fue el descubrimiento de que los genes producen proteínas o, dicho de otra manera, el producto de la actividad de los genes es la formación de proteínas encargadas de múltiples actividades dentro de la célula. Estas proteínas son las causantes de que un organismo presente una característica determinada. Por ejemplo, el color de los ojos de la mosca de la fruta, el albinismo en humanos, etc., son alteraciones genéticas que indican que el gene original o normal ha sido alterado y por lo tanto su producto. Este descubrimiento fue hecho por Beadle y Tatum en 1941. Ellos designaron a este trabajo como una genuina proteína, puntualizando que la actividad de cada gene estaba indicada por la presencia de una proteína específica. En este momento, la idea del gene estaba ligada a su funcionamiento: el gene tiene una función y ésta es la formación de una proteína. En la actualidad y gracias al desarrollo de técnicas novedosas, se sabe que no necesariamente cada gene produce una proteína y también que no toda proteína está codificada por un solo gene. Es decir, existen algunas proteínas que necesitan de la participación de varios genes, y algunos genes participan en la formación de más de una proteína.

Vemos una vez más cómo el avance de la biología permitió caracterizar de manera más profunda la problemática del gene.

En el siguiente capítulo hablaremos de la estructura molecular del material genético y de su variación.

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