Las cadherinas como dianas para las enfermedades genéticas

Cold Spring Harb Perspect Biol . 2010 Enero; 2 (1): a003095.

Doi: 10.1101 / cshperspect.a003095

PMCID: PMC2827896

Las cadherinas como dianas para las enfermedades genéticas

Aziz El-Amraoui 1, 2, 3 y Christine Petit 1, 2, 3, 4

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Abstracto

La adhesión célula-célula mantiene la integridad estructural y funcional de los organismos multicelulares. Asegura el reconocimiento, la clasificación y la señalización celular en diversos tejidos y órganos. En línea con la diversidad de las propiedades estructurales y fisiológicas de las uniones célula-célula (uniones estrechas, uniones adherens, desmosomas y uniones gap), los trastornos relacionados abarcan un grupo altamente heterogéneo de enfermedades. La anormalidad o la pérdida de la adhesión celular y / o la señalización asociada son características del crecimiento tumoral, la transformación maligna y las metástasis (véase Berx y van Roy 2009 ). Además, se han identificado enfermedades no neoplásicas causadas por defectos en los genes que codifican las proteínas de las uniones estrechas, uniones adherentes, desmosomas y uniones de hueco (véase también Lai-Cheong et al., 2007 , Awad y otros , Et al., 2009 ). En este artículo, resumimos la comprensión actual de los trastornos hereditarios humanos debido a defectos en miembros de la superfamilia cadherina, es decir cadherinas clásicas, cadherinas desmosómicas, protocadherinas y caderinas atípicas.

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Tabla 1.

Proteínas integrales de la membrana de las uniones célula-célula implicadas en enfermedades humanas.

Las cadherinas se caracterizan por la presencia de dominios 1-34 de cadherina extracelular (EC) (comprendidos ~ 110 aminoácidos). Las variaciones en sus dominios citoplásmicos imparten especificidad funcional conferiendo a cada molécula la capacidad de interactuar con diferentes ligandos (véase Shapiro y Weis 2009 ). Estas cadherinas inician y construyen dos tipos de contactos celulares especializados: (1) uniones adherentes y (2) desmosomas, donde atan la membrana plasmática a microfilamentos de actina y filamentos intermedios, respectivamente.

El interés clínico en cadherinas se deriva del descubrimiento, hace unos 25 años, de autoanticuerpos dirigidos contra las caderinas desmosómicas, desmogleína 1 y desmogleína 3, en las enfermedades vesiculares autoinmunes, pemfigus foliáceo y pénfigo vulgar, respectivamente ( Waschke 2008 ). Los pacientes afectados con pénfigo muestran una pérdida de adhesión intercelular entre los queratinocitos (acantolisis) causada por la unión de autoanticuerpos a cadherinas desmosómicas ( Waschke 2008 ). Posteriormente, en el cromosoma 18q12.1, cerca del grupo de genes de cadherina desmosomal ( Hennies et al., 1995 ), se correlacionó una queratodermia palmoplantar estriada (SPPK, OMIM 148700) Genes causantes de este trastorno ( Allen et al., 1996 ). Sin embargo, no fue hasta 1999 que se detectó la primera mutación -una supresión en el marco- en el gen desmoglein 1 en pacientes con SPPK ( Rickman et al., 1999 ).

El análisis de la secuencia del genoma ha revelado una impresionante diversidad de la superfamilia cadherina, con 113 cadherinas identificadas en seres humanos hasta la fecha ( Hulpiau y van Roy 2009 ). A pesar de la redundancia funcional entre las proteínas de la unión célula-célula, se han reportado varios defectos genéticos que afectan a la piel, corazón, sistema nervioso, oído u ojo en ratones y seres humanos que llevan mutaciones en algunos genes de cadherina ( Tabla 1 ). Hasta el momento, las mutaciones en los genes que codifican 11 cadherinas (dos clásicos, cuatro desmosomal, tres protocadherinas y dos atípicos) se han asociado con enfermedades humanas hereditarias ( Tabla 1 ). Estos han puesto de manifiesto una necesidad particular de señales dinámicas y posicionales para la guía del axón durante el establecimiento de circuitos neuronales, o para una alta resistencia adhesiva en tejidos que experimentan estrés mecánico, como epidermis y pelos, miocardio y epitelios sensoriales del oído interno.

CADERINAS EN LA PIEL Y EL CORAZÓN

Defectos de la piel, la retina y las extremidades causados ​​por deficiencia de caderina-P

Dieciséis miembros de la clásica cadherina subfamilia han sido identificados en el genoma humano ( Hulpiau y van Roy 2009 ). La P-cadherina (también denominada cadherina 3) muestra una amplia distribución tisular. En 2001, se identificaron mutaciones en la P-cadherina en una enfermedad humana que afectó exclusivamente al folículo piloso ya la retina, denominada hipotricosis con distrofia macular juvenil (síndrome de HJMD, OMIM 601553). Los pacientes con HJMD tienen pelo corto y escaso y ceguera progresiva ( Sprecher et al., 2001 ). Las mutaciones en la caderina-P fueron reportadas posteriormente como causantes de otra enfermedad autosómica recesiva, displasia ectodérmica, ectrodactilia y distrofia macular (síndrome EEM, OMIM 225280) ( Shimomura et al., 2008 ). Las características comunes de las dos enfermedades son la pérdida temprana del cabello seguida por la degeneración progresiva de la retina central, lo que lleva a la ceguera entre la primera y tercera décadas. Los pacientes afectados por EEM, sin embargo, también muestran defectos de hipodoncia y miembros, como una malformación de manos / pies dividida (ver Fig. 1 C). Los análisis genéticos y clínicos revelaron que los pacientes con HJMD portadores de mutaciones idénticas de caderina-P muestran diferentes grados de discapacidad visual ( Shimomura et al., 2008 ). Queda por establecer si los genes modificadores o la posible herencia digénica podrían explicar la variabilidad del fenotipo.

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Figura 1.

Las mutaciones en P-cadherina, desmogleins (1 y 4), y desmocollin 2 causan cabello, retina y trastornos de la piel. ( A ) Estructura predicha de cadherinas clásicas y desmosómicas. Estas cadherinas están compuestas de cuatro dominios extracelulares altamente conservados (EC1-4), ...

Las diferencias en los fenotipos causados ​​por deficiencia de cadherina-P en humanos y ratones han ralentizado el desciframiento de los mecanismos subyacentes a la piel, las extremidades y las anomalías oculares en los síndromes HJMD y EEM. Los ratones null de P-caderina muestran un desarrollo precoz de la glándula mamaria, pero sorprendentemente los pelos, los ojos y los miembros se desarrollan normalmente ( Radice et al., 1997 ). Los ensayos de inmunoprecipitación de cromatina revelaron que la P-cadherina es un objetivo directo para p63, un factor de transcripción que se sabe que está implicado en el desarrollo del folículo piloso y del miembro, y cuyos defectos también causan malformaciones divididas mano / pie en humanos. La proteína p63 interactúa directamente con dos regiones distintas del promotor de la caderina-P, lo que podría ser crucial para el desarrollo del folículo piloso y del miembro ( Shimomura et al., 2008 ). Curiosamente, uno de los sitios diana p63 del gen P-cadherina humano se encuentra dentro de una región intrónica no conservada en el gen del ratón ( Yang et al., 2006 ), lo que posiblemente explica las diferencias fenotípicas relacionadas con la especie asociadas con mutaciones en El gen P-caderina.

La fuerte expresión del gen de P-cadherina que se observa en la matriz del folículo piloso, la cresta apical de las yemas de las extremidades y el epitelio del pigmento retiniano (RPE) se correlacionan con los sitios afectados en seres humanos que llevan mutaciones en este gen ( Xu et al. 2002 ). Los cambios en el patrón de expresión espacio-temporal de esta cadherina durante el desarrollo pueden explicar el espectro restringido de manifestaciones clínicas resultantes de mutaciones en el gen de la cadherina -P ( Indelman et al., 2007 ). En la epidermis en desarrollo, la regulación positiva de la caderina-P se correlacionó específicamente con la disminución del folículo ( Jamora et al., 2003 ). Además, cuando la capa externa de la copa óptica se diferencia en células RPE, se observa un aumento en la expresión de P-cadherina concomitantemente con una regulación negativa de N-cadherina (la cadherina más abundante expresada por células RPE) ( Xu et al., 2002 ). Todavía faltan detalles sobre los defectos subcelulares causados ​​por la disfunción de P-cadherina en células RPE y las células fotorreceptoras subyacentes en pacientes con HJMD.

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