Medicamento

Mecanismo de acción

Los fármacos analgésicos-antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen una clase farmacológica en la que la mayoría de sus compuestos poseen efectos analgésicos, antitérmicos y antiinflamatorios y la eficacia relativa de cada uno puede ser diferente para cada efecto; así pues un fármaco puede mostrar una mayor actividad antiinflamatoria y menos analgésica que otro y viceversa. De ahí que su utilización en una u otra indicación terapéutica dependerá de su grado de eficacia y de su toxicidad.

Los AINE actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas tanto periférica como central. Como sabemos las prostaglandinas están implicadas en el fenómeno doloroso, en la inflamación y en la fiebre. En lo que al dolor se refiere las prostaglandinas sensibilizan la terminación nerviosa a la acción irritativa de mediadores algógenos como la bradiquinina, histamina, etc.

Por lo tanto los AINE restauran el umbral normal del nociceptor, y mediante su acción antiinflamatoria disminuyen la presencia de los mediadores citados. Actualmente se considera que la mayor parte de los AINE poseen también un efecto analgésico central actuando en las sinapsis medulares e incluso a nivel más central (efecto estabilizador de membranas e inhibidor de prostaglandinas en el sistema nervioso central).

La inflamación evoluciona comúnmente en tres fases: inflamación aguda, la respuesta inmunológica e inflamación crónica. La inflamación aguda es la respuesta inicial a la lesión tisular y se produce por la liberación de autacoides. Esta fase generalmente precede a la respuesta inmune

La respuesta inmune ocurre cuando las células inmunocompetentes se activan ante organismos extraños o sustancias antigénicas liberadas durante la respuesta inflamatoria aguda o crónica. El resultado de esta inmunorrespuesta es beneficioso para el huésped ya que los organismos invasores son fagocitados o neutralizados. El resultado de este proceso puede ser deletéreo si conduce a una inflamación crónica sin resolución del proceso perjudicial subyacente. La inflamación crónica implica la liberación de mediadores que no son prominentes en la respuesta aguda tales como interleuquinas (1, 2 y 3), factor de necrosis tumoral alfa 2, interferones y factor de crecimiento derivado de plaquetas. El daño celular asociado a la inflamación actúa en las membranas celulares produciendo liberación de enzimas lisosómicas en los leucocitos.

Cuando se produce la agresión de los tejidos por diferentes agentes, se activa la fosfolipasa A2 (FLA2); que hidroliza el enlace éster de los fosfolípidos de membrana provocando la liberación de acido araquidónico (AA) Los antiinflamatorios esteroideos (como los corticosteroides) inhiben a la FLA2.

El AA es fundamental para la síntesis de varios eicosanoides que participan directamente en el proceso inflamatorio. Tras su liberación es degradado por las ciclooxigenasas y la lipooxigenasa, en derivados oxigenados llamados genéricamente eicosanoides (prostaglandinas, eicosanoides y compuestos similares). La primera enzima que interviene en la síntesis de prostaglandinas es la sintetasa de endoperóxido de prostaglandina llamada comunmente ciclooxigenasa de ácido graso (COX). Existen dos isoformas de esta enzima que son la COX-1 y la COX-2. La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las células, mientras que la COX-2 necesita ser inducida y se expresa de forma transitoria y casi exclusivamente en células inflamadas estimuladas, promoviendo la formación rápida y en gran escala de mediadores de la inflamación.

Los AINE ejercen su actividad antiinflamatoria fundamentalmente a través de la inhibición de la COX-2 en el sitio de la inflamación. Pero también son capaces de inhibir la COX-1 que ejerce funciones fisiológicas de regulación en los tejidos gastrointestinales y renal, lo que genera efectos indeseables, y puede limitar su utilidad terapéutica, modificando la relación beneficio-riesgo. Es importante, a la hora de prescribir un AINE, el valorar la capacidad que pueda tener de bloquear en mayor o menor grado a estas isoformas de COX, sobre todo en pacientes con factores de riesgo que puedan favorecer la aparición de reacciones adversas o agravar sus consecuencias.

El endoperóxido PGH2 también es metabolizado en las plaquetas a tromboxano A2 (TXA2), sustancia poderosamente vasoconstrictora y proagregante plaquetaria, mediante la tromboxano sintetasa.

La prostaglandina I2 (PGI2) se forma también a partir de PGH2 por acción de la prostaciclin sintetasa, solamente en el endotelio. La PGI2 tiene efectos opuestos al TXA2, ya que es vasodilatadora y antiagregante.

En cambio el AA que es metabolizado por la lipooxigenasa, da lugar a la producción de leucotrienos, que son sustancias hipersensibilizantes y vasoconstrictoras.

Las prostaglandinas y leucotrienos son importantes mediadores del proceso inflamatorio y son los principales responsables de sus manifestaciones clínicas.

Hay otros posibles mecanismos de acción de los AINE que solamente mencionaremos:

- Disminución de la expresión de moléculas de adhesión celular.

- Restablecimiento de los ciclos normales de muerte celular programada (apoptosis).

- Inhibición de la liberación de enzimas lisosómicas por polimorfonucleares.

- Inhibición de procesos asociados a la membrana celular.

Los AINE poseen una actividad analgésica de intensidad moderada a media, que hace que se empleen fundamentalmente en el tratamiento de dolores articulares, musculares, dentarios, cefaleas, cólicos, traumatismos y en dolores postoperatorios.

También es bien conocida la acción antitérmica de algunos AINE, como el AAS y la indometacina. Consecuencia de la inhibición de la actividad de la enzima COX-2 que produce una disminución en las concentraciones de PGE2.

Son fármacos eficaces en la reducción de la inflamación, siendo de mayor utilidad en la aguda que en la crónica. Su actividad antiinflamatoria depende de que actúen por mecanismos complementarios independientes de las COX y de la participación en el proceso de algunos eicosanoides. Asimismo, las prostaglandinas estables (PGE1, PGE2, PGI2) tienen propiedades pro y antiinflamatorias. Poseen capacidad para actuar sobre diversas funciones de los neutrófilos, células presentes en la inflamación aguda.

Tanto el efecto antiagregante como el uricosúrico

...