Mutaciones de la actina

MUTACIONES DE LA ACTINA

Actina

El primer gen en que se han descrito mutaciones responsables de MDC es el gen ACTC que codifica la actina cardíaca. Esta proteína tiene una doble función. Por un lado, forma parte esencial del aparato de contracción celular y, por otra, sirve de unión entre el sarcómero y el sarcolema: un extremo se une a la distrofina (en el sarcolema) y el otro a la cadena pesada de la betamiosina (en el sarcómero). Olson et al21, siguiendo la estrategia de estudiar «genes candidatos», hallaron dos mutaciones diferentes en la alfaactina cardíaca asociadas con MCD, situadas cerca de la zona de unión con la distrofina. Sin embargo, otros autores no han encontrado mutaciones en la actina cardíaca responsables de la enfermedad, a pesar de haber estudiado un número importante de casos índice19. Nosotros tampoco hemos encontrado mutaciones en este gen en 71 casos de MCD idiopática estudiados (datos no expuestos).

Se han descrito pocas mutaciones en el gen ACTC asociadas con el desarrollo de MCH. Nuestro grupo ha identificado, en dos familias relacionadas, una mutación que se asocia con una forma particular de MCH con distribución predominantemente apical y evolución clínica benigna. Al igual que otras mutaciones asociadas con MCH, se encuentra situada en la proximidad de la zona de interacción de la actina con la betamiosina22.

ALFA ACTINA CARDÍACA (ACTC):

El gen ACTC fue el primero en el que se identificaron tanto mutaciones asociadas con MCH (7 mutaciones) como con miocardiopatía dilatada (2 mutaciones) 9,18. Las mutaciones en este gen pueden ser además causa de miocardiopatía no compactada y de defectos septales de presentación familiar [18]. A pesar de la importancia de la actina cardiaca en la función del sarcómero, las mutaciones en este gen son una causa infrecuente de miocardiopatía (<1% de los casos de MCH).

El aparato contráctil del cardiomiocito, el sarcómero cardíaco, es una maquinaria proteica compuesta por diferentes clases de piezas que son las diferentes proteínas que lo integran. Todas las piezas son importantes y cuando existe un defecto en su fabricación el funcionamiento de la maquinaria se altera. La importancia del fallo depende de la pieza afectada, de la zona de la pieza que se altera y del grado de esta alteración. Pequeños defectos pueden ser importantes cuando se producen en varias piezas diferentes, especialmente si esto ocurre en las zonas de interacción de dichas piezas. Estos defectos ocasionan una disminución del rendimiento y/o un aumento del gasto energético y desencadenan respuestas compensadoras, que en el caso de la MCH tienen como consecuencia la hipertrofia y la fibrosis miocárdica [3,11]. Este modelo permite explicar muchas de las características de la genética y correlación genotipo-fenotipo de la MCH:

1. Mutaciones en todos los genes del sarcómero pueden producir un fenotipo similar: Todas las proteínas del sarcómero forman parte de una unidad funcional. Los fallos en diferentes piezas pueden desencadenar respuestas de adaptación similares.

2. Diferentes mutaciones en un mismo gen pueden producir fenotipos diferentes; y una misma mutación puede tener una manifestación diferente en diferentes individuos: Mutaciones diferentes en un mismo gen pueden afectar a distintas interacciones de la proteína e interferir con funciones diferentes. El grado de alteración funcional depende del tipo de mutación, de su localización en la proteína y de la existencia de otras mutaciones o polimorfismos en otras proteínas implicadas directa o indirectamente en su función o en la respuesta adaptativa que se desencadena para compensar el fallo producido por la mutación.

3. Puede haber varias mutaciones en un mismo paciente (en el mismo o en distintos genes), y la combinación de mutaciones suele asociarse a un

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