Neurogenesis

Desarrollo del sistema nervioso.

El sistema nervioso central tiene una naturaleza heterogenea y esto es un factor importantisimo que debe tomarse en cuenta en todos los estudios neuroquímicos. Cuando se aborda el funcionamiento del cerebro humano se suele situar de inmediato en una óptica neuronal. Las neuronas, células excitables, permiten el procesamiento de información en el cerebro mediante la transmisión de señales eléctricas complejas. No obstante, más de la mitad del volumen cerebral está ocupado por células "inexcitables" (?). De éstas, la neuroglía constituye la clase principal, destacando en este grupo los astrocitos o astroglía y los oligodendrocitos. El cerebro está compuesto por estructuras heterogeneas, cada una de las cuales esta compuesta por poblaciones heterogéneas de neuronas y celulas glíales.

A nivel subcelular la heterogeneidad también abunda. No es sorprendente que las mitocondrias aisladas de tejidos cerebrales también presenten diferencias, evidenciadas facilmente al observar la distribución de enzimas específicas en preparaciones subcelulares. Observaciones sobre la actividad del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y enzimas relacionadas han mostrado una distribución disparatada en estas preparaciones. Estos estudios indican la presencia de compartimentación de las enzimas relacionadas con el metabolismo de carbohidratos y aminoácidos.

2.1. Desarrollo neuronal del sistema nervioso central (SNC).

En un período temprano de la organogénesis tiene lugar la división y migración celular dentro del tejido nervioso. El desarrollo morfológico e histológico del cerebro ha sido estudiado extensamente, incluyendose regiones específicas, tales como la corteza cerebral y el cerebelo. En resumen, los cambios más importantes pueden agruparse en varias fases:

Fase I: Inducción de la placa neural. Proliferación neuronal. Organogénesis embrionaria del sistema nervioso central (SNC) desde la concepción. Multiplicación y posterior proliferación de neuroblastos.

Fase II: Migración neuronal. Migración y diferenciación de neuroblastos con crecimiento de los axones y dendritas.

Fase III: Agregación neuronal. Formación de conexiones interneuronales con sinapsis y síntesis de neurotransmisores.

Fase IV: Diferenciación celular. Formación de glioblastos seguida de diferenciación de astroglía y oligodendroglía. Recubrimiento de los axones por mielina.

Fase V: Sinaptogénesis. Estado adulto, maduro.

Fase VI: Muerte neuronal. Eliminación de algunas conexiones formadas inicialmente y el mantenimiento de otras.

En cuanto a la evolución temporal del cerebro humano se piensa que sucede la siguiente manera: inducción neuronal (3-4 semanas de gestación); proliferación de neuroblastos (8-25 semanas de gestación); migración neuronal y agregación selectiva neuronal (8-34 semanas de gestación); diferenciación neuronal, formación de vías específicas de conexión (5 semanas de gestación-4 años de vida); muerte neuronal en corteza y eliminación de sinapsis selectivas en corteza (2-16 años) y mielinización (25 semanas de gestación-20 años). Considerando que el cerebro humano contiene del orden de cien mil millones de neuronas y que prácticamente no se añaden neuronas después del nacimiento, puede calcularse que las neuronas deben generarse en el cerebro a un ritmo promedio de más de 250.000/min.

2.1.1. Fase I: Proliferación neuroblástica. Organogénesis embrionaria del sistema nervioso central desde la concepción.

El primer evento que tiene lugar en la organogénesis del tejido nervioso es la formación de una lámina plana de células en la superficie dorsal del embrión en desarrollo (la placa neural). Este tejido se pliega luego formando una estructura alargada y hueca, el tubo neural. A partir de él y por proliferación de las células epiteliales de su zona terminal, aparecen varios tipos de poblaciones celulares diferenciadas que forman el sistema nervioso y evolucionan de la siguiente forma:

El acontecimiento crítico de esta fase es el proceso por el cual, durante la fase de gastrulación del embrión, el mesodermo induce la capa superior (el ectodermo), para transformarlo en un tejido neural, llamado placa neural. Todo el ectodermo es capaz de recibir desde el mesodermo esta señal inductora. Parece que la interacción entre ambos tejidos se debe a la difusión de proteínas de bajo peso molecular y cAMP desde el mesodermo hasta el ectodermo. Posteriormente, la placa neural se pliega para formar el tubo neural, que se compone de una capa de células llamada neuroepitelio. Durante la formación del tubo neural, el neuroepitelio es mitóticamente activo, de modo que empiezan a formarse neuroblastos, que se acumulan en las zonas ventriculares y subventriculares a lo largo de su perímetro. A partir de esta capa de células se originarán las neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y células ependimiales que forman el SNC de los mamíferos. Ciertas proteínas parecen ser importantes en la división del neuroectodermo en diferentes grupos de células.

El ciclo celular de los neuroblastos se acompaña de una serie de cambios morfológicos. Así, durante la fase de síntesis de DNA, las células tienen forma alargada con el nucleo en el extremo subventricular del tubo neural. Cuando el ciclo celular entra en la fase G2, la célula adquiere una forma esférica y se sitúa a nivel de la superficie ventricular donde tiene lugar la mitosis.

A pesar de que no se conocen bien los factores que regulan la proliferación de los neuroblastos, existe la posibilidad de que neurotransmisores, tales como la serotonina, noradrenalina, acetilcolina, g-aminobutirato (GABA) y dopamina actúen como señales reguladoras de la neurogénesis. Recientes estudios demuestran que el péptido intestinal vasoactivo podría intervenir en la regulación de la mitosis de los neuroblastos. Por otra parte se ha sugerido que el potencial de membrana podría jugar un papel importante en la mitogénesis celular.

La insulina y las hormonas tiroideas podrían actuar en la fase de desarrollo neuronal. Recientemente se ha descrito que la máxima expresión de los receptores de insulina y del factor de crecimiento insulínico (IGF) durante el desarrollo del cerebro de rata, coinciden con el período de proliferación neuronal. Sin embargo, los niveles de dichos receptores permanecen relativamente altos durante posteriores fases del desarrollo neuronal. Asimismo, en fases embrionarias del cerebro de pollo, se han encontrado receptores de insulina y del factor de crecimiento insulínico. También, se ha descrito la presencia de receptores de hormonas tiroideas, en concreto de 3,3',5-triiodotironina, en fases tempranas del desarrollo cerebral. No obstante, la importancia de las hormonas tiroideas es mucho mayor durante fases posteriores y, sobre todo, durante la mielinización.

El momento del desarrollo en el que comienzan a aparecer las neuronas es diferente en cada especie. Comparativamente la neurogénesis en la rata y el gato tiene lugar en un período de la gestación posterior al que tiene lugar en primates. En la rata, el número de células se incrementa 1000 veces entre los 10 y 21 días de gestación, de tal manera, que las neuronas constituyen la mayoria de las 108 células presentes en el SNC de la rata en el momento del nacimiento. Las implicaciones de la neurogénesis temprana en el hombre (40 días de gestación) no se conocen, pero existe la posibilidad de que las neuronas necesiten un período largo de adaptación al medio para poder ejercer funciones altamente especializadas como son la memoria, el aprendizaje, etc. Las clases de neuronas que se forman durante la fase de proliferación, dependen de factores moleculares y genéticos que se manifiestan en la zona generativa y que varían con la región del SNC.

2.1.2. Fase II: Migración neuronal. Migración y diferenciación de neuroblastos con crecimiento de los axones y dendritas.

Cuando ha finalizado la proliferación celular, las neuronas postmitóticas migran desde la zona ventricular del tubo neural hasta los lugares donde van a residir finalmente. Sólo excepcionalmente las neuronas continúan proliferando, a la vez que migran de la zona ventricular. La posición final que las neuronas van a ocupar en el neurocórtex puede estar determinada por su posición en la zona generativa, así como el momento en que la célula se hace postmitótica. Las células que se generan tempranamente ocuparán capas corticales más profundas, mientras que las células formadas tardiamente ocuparán posiciones superficiales.

Ciertas células glíales, dispuestas radialmente, sirven como soporte para los movimientos migratorios ameboides de las neuronas. Se ha descrito que moléculas de naturaleza sialoglicoprotéica, conocidas como moléculas de adhesión celular nerviosa (N-CAM), favorecen las interacciones entre las neuronas y las células de la glía. Al final de la gestación, estas células glíales radiales se transforman en astrocitos fibrosos. El mecanismo molecular de la migración neuronal no esta totalmente aclarado. Algunos factores, como las N-CAM junto con las N-caderinas pueden participar en el reconocimiento entre neuronas y células glíales. Se han realizado experimentos en cultivos celulares que muestran el fenómeno de migración de las neuronas a lo largo de las células Bergman (glíales) en el cerebelo, indicando que, entre neuronas y glía se establecen puntos de contacto (punctua adherencia). Por otro lado, existen moléculas de naturaleza glicoprotéica que parecen regular el proceso de migración neuronal.

En el desarrollo

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