RECEPTORES DE LA MEMBRANA

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RECEPTORES DE LA MEMBRANA

La recepción de información por parte de una célula es una cuestión compleja. Para este propósito las células presentan un elaborado arreglo de proteínas de transmembrana llamados receptores, cuya función es adquirir información del espacio extracelular y transferir esta información al interior de la célula. Al respecto, los receptores de la superficie celular actúan como "antenas" de la célula.

Las células de los mamíferos tienen diversos tipos de receptores, de ellos describiremos a modo de ejemplo:

Receptores del factor de crecimiento

Receptores de proteínas "G"

Receptores del factor de crecimiento

Una clase de receptores muy bien estudiados son los que ayudan a la célula a determinar si debe o no crecer. Como discutiremos mas adelante, en conexión con el ciclo celular, la célula determina si debe o no crecer a partir de los factores de crecimiento que se encuentran en el medio circundante.

Estos factores de crecimiento, algunas veces llamados mitogénicos porque inducen a la célula a crecer y a pasar a la fase de mitosis, son polipéptidos de unos 50 a 100 aminoácidos de longitud. Cuando está presente en suficiente cantidad, un factor de crecimiento (GF por "growht factor") estimulará a la célula para que entre en un ciclo de crecimiento y división.

Los GF actúan ligándose a los receptores que se encuentran en la superficie de la membrana. Cada GF se ligara al dominio extracelular de su receptor especifico y no al de otros factores de crecimiento.

Este dominio receptor extracelular puede imaginarse como una cavidad que acomoda el GF apropiado en una complementación tipo llave - cerradura excluyendo así a los otros factores.

Por lo tanto el factor de crecimiento de la epidermis (EGF) solo se ligara al receptor EGF en la superficie de la célula, pero no por ejemplo al receptor del factor de crecimiento de plaquetas.

En general, cada tipo de receptor se "pega" específicamente a su propio "ligando"

Transductores de membrana

La unión de un factor de crecimiento al dominio extracelular de su receptor es solo el comienzo del proceso de información. ¿Cómo se transmite al interior de la célula la "novedad" de este encuentro? Esta transmisión de información es lo que los bioquímicos llaman transducción de la señal.

La respuesta nace cuando se examina detalladamente la estructura de las proteínas receptoras de los factores de crecimiento. Externamente a la célula tienen un dominio N-terminal que actúa como ligando y le sigue el dominio de transmembrana.

En el extremo C-terminal (en el citoplasma) el dominio tiene características enzimáticas que solo se activan cuando el dominio receptor encuentra y liga un factor de crecimiento. En el caso de muchos receptores el dominio enzimático actúa como una protein - kinasa.

Las protein - kinasas son enzimas que usando el ATP, fosforilan a la proteína tranfiriéndole el fosfato gamma del mismo. Resultando de esta manera una proteína fosforilada. En el caso de los receptores de los factores de crecimiento, los fosfatos se agregan a la tirosina de la proteina-sustrato.

De acuerdo con esto los receptores se consideran que tienen actividad protein-tirosin kinasa, para distinguirlos de otros que pegan fosfatos a la serina o treonina de sus substratos.

La secuencia de eventos es la siguiente:

1. Los factores de crecimiento se pegan al dominio extracelular de su receptor.

2. Esto resulta en la activación del dominio tirosin-kinasa en la otra punta del receptor que se encuentra en el lado citoplasmático.

3. La tirosin-kinasa activa, fosforila una serie de proteínas citoplasmáticas que, a su vez, resultan activadas o alteradas funcionalmente como consecuencia de haber sido fosforiladas.

4. Luego proceden a mandar señales al núcleo que dan como resultado que la célula crezca y se divida.

Debe notarse que el ligando del factor de crecimiento no necesita ser físicamente transportado al interior para que la señal sea emitida. Toda la actividad de transmisión transmembrana de la señal ocurre con el ligando en el espacio extracelular.

Nada de esto nos dice la manera que el ligando externo causa la actividad tirosin-kinasa en el interior. Un gran numero de mecanismos puede producir tal efecto.

Uno de ello depende de dos importante factores bioquímicos.

Primero, que hay muchas copias de receptores del factor de crecimiento en la superficie celular.

Segundo, que estos receptores sumergidos en la membrana plasmática por su dominio hidrofóbico, pueden difundir lateralmente en el plano de la membrana plasmática.

Cuando un factor de crecimiento se liga a un receptor estimula la dimerización del mismo con otro que flota cerca de él en la membrana plasmática.

La dimerización del dominio extracelular produce en consecuencia que los dominios citoplasmáticos de dos receptores queden cercanos.

La tirosin-kinasa es una molécula receptora que fosforila el dominio kinásico del segundo receptor que quedo cercano luego de la dimerización. Esta fosforilación resulta en un cambio estérico del dominio fosforilado, causando su activación funcional.

En efecto, los dos dominios kinásicos una vez que están "cara a cara", se fosforilan (y por lo tanto activan) uno al otro. Una vez activados, fosforilan proteínas del citoplasma que a su vez pasan señales al interior de la célula.

4.- Los cuatro tipos de receptores y sus mecanismos de acción1. Receptores acoplados a canales de ionesRespuesta: muy rápida (mili segundos)

Ligandos: moléculas orgánicas pequeñas. Los másimportantes son los NEUROTRANSMISORESCuando el receptor se une con su ligando se produce un cambio de conformación que se traduceen la apertura de un canal que permite la entrada deiones, lo que produce finalmente un cambio en el potencial de membrana.Algunos canales permiten el paso exclusivo de unamolécula o ión, otros permiten el paso de un grupode moléculas parecidas. Este tipo de receptores son muy importantes en la sinapsis donde elneurotransmisor liberado en el terminal axónico es el ligando de receptores de este tipo situados enla membrana de la célula post-sinápticaTipos más importantes de receptores acoplados a canales de ionesSe pueden dividir en 2 grupos:(1).- Aquellos que permiten el paso de CATIONES (+) :Producen una respuesta excitatoria-Acetilcolina-Glutamato-Serotonina-ATP(2).-Aquellos que permiten el paso de ANIONES (-): Generan respuestas inhibidoras de la señal.-GABA (Ácido Gamma-Amino Butírico)-Glicina

2. Receptores acoplados a Proteínas GEstos receptores celulares median respuestas a su interacción con diversas moléculas de señalizacióncomo lo son los neurotransmisores, neuropéptidos, hormonas, péptidos vasoactivos, aromatizantes,saborizantes, glucoproteínas y otros mediadores locales.La unión del ligando provoca la separación de las subunidades de la proteína G, que se encuentraasociada al receptor en el lado citoplasmático. Las subunidades de la proteína G van a actuar sobreotras proteínas de membrana (canales iónicos o enzimas principalmente) generando un segundomensajero.Prácticamente todas las células del organismo tiene algún tipo de estos receptores y son diana denumerosos fármacos, como los antagonistas-adrenérgicos (empleados para problemas cardíacos).Procesos: regulan los sentidos (olor, vista, sabor...), están implicados en la contracción cardíaca yen procesos metabólicos (regulación de la lipólisis).3. Receptores acoplados a EnzimasLa mayoría de estos receptores sólo tienen un paso transmembrana. Pueden presentar la actividadcatalítica en el dominio citoplasmático o estar asociados a una enzima.Hay un gran número de receptores que son enzimas, es decir, el propio receptor cuando se activa presenta actividad catalítica.Los grupos más importantes son los que presentan las siguientes actividades:



Actividad QUINASA*: mayoritariamente *tirosina*; también serina/treonina



Actividad FOSFATASA



Actividad PROTEASA



Actividad FOSFODIESTERASADE NUCLEÓTIDOS (como guanilato)Los más importantes y mayoritarios son:I.- Receptores con actividad tirosina-quinasaII.-Receptores con actividad guanilato-ciclas4. Receptores de CitoquinasLas citocinas son péptidos pequeños que pueden ser producidos por cualquier tipo celular, ydentro de todos esos grupos celulares, las que las producen en mayores cantidades son las célulassanguíneas.Dentro del grupo de las citosinas encontramos:-Interleuquinas (IL): regulan los procesos de diferenciación de los leucocitos-Interferones

-Factor de necrosis tumoral (TNF)

-Leptina

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La recepción de información por parte de una célula es una cuestión compleja. Para este propósito las células presentan un elaborado arreglo de proteínas de transmembrana llamados receptores, cuya función es adquirir información del espacio extracelular y transferir esta información

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