TOLBUTAMIDA Riesgo / Beneficio

TOLBUTAMIDA.

Historia de la tolbuamida.

El descubrimiento de las sulfonilureas fue, como el de otros tantos fármacos, accidental. En 1942, Janbon y col., de la Clínica de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de Montpellier, estudiando una sulfamida, la “RP 2254”, en el tratamiento de la fiebre tifoidea observó crisis convulsivas en algunos de sus pacientes, en particular en aquellos que se encontraban más desnutridos.

Estas convulsiones fueron consideradas por un colega de Janbon, Auguste Loubatières, similares a las que el obtenía al inducir severas hipoglucemias con altas concentraciones de insulina. Esta hipótesis de unos efectos hipoglucemiantes de la RP-2254 fue rápidamente comprobada en perros y ratas con diabetes inducida por aloxano, en los que administración del producto reducían los niveles plasmáticos de glucosa. Estos efectos hipoglucemiantes no eran observados en perros diabéticos por pancreatectomía.

Las primeras pruebas en humanos mostraron que la RP 2254 reducía los niveles de glucosa en diabéticos de la tercera edad, mientras que era inefectiva en diabéticos más jóvenes.

Estos y otros estudios condujeron a Loubarières a proponer que el mecanismo de acción de esta sulfonilurea era a través de una estimulación de la secreción de insulina por la célula pancreática y a sugerir que este tipo de fármacos podía ser útil en el tratamiento de diabetes debida a una insuficiencia en la secreción de insulina.

A principios de los 80 se descubrió que la acción de las sulfonilureas se debe a la ocupación de un receptor de la membrana de la célula b, el SUR1. La tolbutamida, perteneciente a la primera generación de las sulfonilureas muestra una baja afinidad hacia este receptor, mientras que la glibenclamida, glipizida y otras sulfonilureas de la segunda generación tienen una elevada afinidad.

La unión de las sulfonilureas al receptor SUR1 reduce la actividad de un tipo de canales de potasio existentes en la membrana de la célula b, ATP dependientes. Estos canales de K+-ATP-dependientes (KATP).

En las células b pancreáticas, los canales KATP juegan un papel muy importante en la regulación de la secreción de insulina inducida por las concentraciones de glucosa. La glucosa es transportada a las células b mediante una proteína transportadora de glucosa, la GLUT2 y el subsecuente metabolismo de la glucosa produce ATP. El aumento de la razón ATP/ADP cierra el canal potásico, impidiendo la unión de las sulfonilureas al receptor SUR1 cierra el canal de potasio KATP estimulando la secreción de insulina.

Evidencias de eficacia/efectividad/eficiencia.

Los primeros hipoglucemiantes orales, sulfonilureas de primera generación (clorpropamida, tolbutamida), surgieron hace más de 50 años, seguidos por los de segunda generación (glibenclamida, glicazida) y más recientemente por la tercera generación (glimepiride).

Hasta la década de 1980 se dispuso únicamente de esta clase de fármacos antidiabéticos orales. Luego aparecieron las biguanidas: primero la fenformina y posteriormente la metformina. Durante casi tres décadas estas fueron las dos clases de medicamentos orales disponibles para el tratamiento de la hiperglucemia.

Es a partir del año 2000 que ingresan al mercado varias clases de drogas con diferentes mecanismos de acción y con diversos fármacos dentro de una misma clase. Se dispuso en forma sucesiva de los inhibidores de las alfa glucosidasas (acarbose); tiazolidinedionas o glitazonas (pioglitazona, rosiglitazona); insulinosecretores de acción corta, las metiglinidas o glinidas (nateglinida y repaglinida), y finalmente las incretinas.

Dentro de esta última clase, son de prescripción oral los inhibidores de la enzima dipeptil dipeptidasa IV (DPP4) (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina). Como también el subgrupo de las incretinas análogos de glucagon- like peptide 1 (GLP1), que se prescriben por vía subcutánea.

A raíz de esto se han ido depurando y excluyendo aquellos menos efectivos y que tengan efectos adversos graves para la salud del diabético, por lo que estas ya no figuran en los algoritmos terapéuticos de las diferentes organizaciones de salud en varios países, ya que han sido retiradas prácticamente en el mundo entero por el riesgo de efectos no deseables como la acidosis láctica por fenformina, o la hipoglucemia severa con la clorpropamida.

También es posible encontrar en nuestro medio tolbutamida, sulfonilurea de primera generación, la que ha caído en desuso por el advenimiento de generaciones más nuevas dentro del mismo tipo y mecanismo de acción; Así como sus riesgos cardiovasculares, sobre todo de la índole microvascular a nivel cardiaco y cerebral.

La tolbutamida es una sulfonilurea que actúa estimulando el tejido pancreático para secretar insulina. La administración de tolbutamida aumenta la concentración de insulina en la vena pancreática, causa desgranulación de las células beta, un fenómeno asociado a la mayor producción de insulina y; por otro lado, potencia los efectos tisulares de la insulina, incrementando la penetración de la glucosa en el interior de las células.

Se absorbe fácilmente por el tracto GI, se puede detectar en la sangre a los 30 minutos de su ad¬ministración oral; las concentraciones máximas se alcanzan de 3 a 5 horas.

Está ligada a las proteínas del plasma, se oxida en el organismo a butil-p-carboxifenil¬sulfonilurea, que es un producto de excreción importante. Su excreción es por vía renal. Su vida media es aproximadamente de 6 horas y se metaboliza en el hígado.

Dentro de sus principales contraindicaciones son para pacientes con hipersensibilidad a tolbutamida, cetoacidosis diabética con o sin coma diabético y en diabetes tipo I. Se ha observado que aumenta el riesgo de mortalidad cardiovascular, por lo que su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular ha sido limitado.

Y dentro de las restricciones no es recomendable durante el embarazo, ya que se ha asociado su administración con la alta incidencia de malformaciones congénitas; Puede pasar a la leche materna, por lo que se debe suspender la lactancia o cambiar de droga, según el beneficio para el neonato y la madre.

Evidencias sobre seguridad y daños.

Las sulfonilureas más utilizadas en nuestro país son: glibenclamida, gliclazida y glimepirida. La glibenclamida es la más potente y, por tanto, la que presenta mayor riesgo de hipoglucemias

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