Tolerancia inmunologica

TOLERANCIA INMUNOLÓGICA

Tolerancia Inmune a lo propio:

Es un estado fisiológico adquirido, en el que el sistema reconoce lo propio pero no establece una respuesta inmune que destruya los autoantígenos.

El sistema inmune nos defiende frente a infecciones y patógenos extraños, pero esa es una función secundaria, en la ontogenia se aprende a reconocer lo propio y no destruirlo, que es su función principal, y en esa medida reconoce lo extraño.

En la ontogenia nos volvemos tolerante a lo propio, es un estado fisiológico que se adquiere en el que el sistema inmune reconoce los autoantígenos, pero no desencadena una respuesta inmune que lleva a su destrucción (es posible también crear tolerancia a elementos extraños externos).

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Ignorancia Clonal:

Existen sitios anatómicos donde no hay o es más difícil la entrada de células del sistema inmune (como en la cámara anterior del ojo), y allí no hay tolerancia inmunológica, y al exponerse autoantígenos de estas zonas cuando hay por ejemplo un trauma, se va a desarrollar una respuesta inmunológica contra estos.

*La IGNORANCIA CLONAL no puede ser confundida con la TOLERANCIA INMUNE, ya que la primera se refiere a un estado en el que no se ha entrado en contacto con el Ag ni siquiera una vez, y por tanto, se desconoce; en la segunda sí ha habido al menos un encuentro.

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Consecuencias del encuentro entre Linfocitos y el Antígeno:

Cuando hay antígeno es inmunogénico, la célula que lo reconoce debe proliferar y diferenciarse en células efectoras para generar una respuesta.

Pero está la posibilidad de que se presente el antígeno en condiciones tolerogénicas, y la célula entrará en estado de anergia, apoptosis inducida por activación, o regulación.

Tolerancia de Linfocitos T:

Las células que tienen receptores para antígeno, son las que se deben volver tolerantes (Linfocitos T y B).

Tolerancia central: garantiza la no respuesta a autoantígenos ubicuos, se establece en el órgano linfoide primario de los linfocitos T (Timo), esta tolerancia educa a las células que reaccionen contra autoantígenos que tienen una representación en el timo (o ubicuos que están en timo y en otras partes). El principal mecanismo por el cual se eliminan las células que reconocen los autoantígenos, es a través de la apoptosis.

Tolerancia periférica: garantiza la no respuesta a autoantígenos específicos de tejidos, se establece en los órganos linfoides secundarios y tejidos (nódulos linfáticos, amígdalas, bazo, tejidos linfoides asociados a mucosas) (El tejido linfoide asociado a mucosa gastrointestinal es el más grande, allí se ubican el 70% de los linfocitos T). La eliminación se da por eliminación clonal, anergia y regulación.

Regulación de la Respuesta Inmune:

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• Es necesaria para regular la respuesta contra lo propio, tolerancia a autoantígenos de linfocitos T y B.
• La respuesta inmune adaptativa debe ser regulada de manera precisa después del estímulo antigénico. Debe ser autolimitada y disminuir a medida que los antígenos son eliminados (contracción de la respuesta inmune).

La regulación y la tolerancia están determinadas genéticamente. Por esta razón hay familias con mayor riesgo de tener enfermedades autoinmunes por la baja actividad de autorregulación, o están más propensas a desarrollar alergias, rechazar trasplantes, entre otras.

Individuos con alta regulación tienen mayor riesgo de infecciones crónicas y desarrollo de tumores.

Tolerancia Central:

Selección clonal de linfocitos T en el timo: las células pre-T llegan de la medula ósea al timo, donde ocurre la selección. Durante este proceso mueren de 90-95% de LT que entran al timo, porque no sirven o porque tienen potencial de ser autorreactivos.

• La selección se da con base en la afinidad del TCR al complejo CMH - péptido.
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-En la corteza se da la selección positiva: quedan vivos solo los TCR (se forma al azar) que reconocen el CMH - péptido propio (restricción al complejo propio); si no se reconoce, la célula muere.

-En la medula las células que reconocieron en el CMH propio que tuvieron una afinidad alta, entran en apoptosis para que no hagan daño en la periferia.

Apoptosis: forma específica de muerte celular, mediada por degradación enzimática del ADN y que, en contraste a la necrosis, no está asociada a la inflamación.

Pasos en la Selección y Maduración de los Linfocitos T:

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Los linfocitos T llegan doble positivos (CD4+ y CD8+), y en la corteza interactúan con las células presentadoras de antígenos (CPA).

• Si hay selección positiva >>> se diferencian en CD8+ o CD4+.
• Si no se reconoce el MHC >>> la célula muere por negligencia.
• Si tiene una afinidad muy alta al CMH propio >>> la célula muere por apoptosis, selección negativa en la medula.

En la selección positiva, los linfocitos expresan una de las dos moléculas CD y eliminan la otra, CD4 reconoce MHC clase II, y CD8 reconoce MHC Clase I.

Selección negativa: mueren las células que tienen alta afinidad por el complejo.

Tolerancia Periférica:

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Anergia: las células luego de reconocer el antígeno, quedan con ausencia de capacidad efectora.

Se requieren varias señales para la activación de un linfocito T.

1. Células presentadoras de antígeno presenta el péptido en el contexto del CMH, que es reconocido por el TCR. Se generan señales de activación a ambas células. El linfocito lo requiere para hacer expansión clonal y activarse.
2. Moléculas estimuladoras: la más importante es entre B7 y CD28 (del linfocito T).
3. En la célula presentadora de antígeno se producen citoquinas que van a finalizar la activación, proliferación y diferenciación del linfocito T.

Activación del linfocito T: si las células reconocen el péptido, pero no reciben las señales necesarias para su activación, se quedan en estado de anergia.

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También se da anergia como resultado de la interacción entre el linfocito T con receptores específicos como CTLA-4 con B7 (es un homologo a CD28), y transmite señales que inhiben la activación de la células T (también inhibe la célula presentadora de antígeno).

• La anergia es uno de los mecanismos de la tolerancia periférica.

Anergia a autoantígeno: es frecuente que los autoantígenos estén en las moléculas del CMH de los tejidos periféricos, y dichos tejidos no expresen las moléculas coestimuladoras, normalmente se presentan solo en las células presentadoras de antígeno.

Muerte Celular inducida por Activación:

Existen dos mecanismos:

1. La interacción de TCR con un péptido en el CMH va a inducir la expresión de proteínas pro-apoptóticas, pero si se da coestimulación se inducen proteínas anti-apoptóticas. En cambio, si no se da coestimulación, permanecen solo las moléculas pro-apoptóticas.

• En contraste, en la respuesta a patógenos, durante la interacción entre TCR y CMH se da coestimulación, induciendo la respuesta para expansión clonal, y se da la respuesta inmunológica.

1. Cuando hay una expresión constante del mismo péptido autólogo, o derivados de infecciones crónicas, el linfocito T que reconoce siempre el mismo péptido, a pesar de haber coestimulación, va a expresar el ligando Fas, y la célula entra en “cansancio inmunológico”, y va a entrar en apoptosis por expresión de moléculas pro-apoptóticas.
2. [pic 9]

Regulación:

Células reguladoras: grupo heterogéneo de subpoblaciones de LT, que modulan la respuesta inmune innata y adaptativa, entre ellas se destacan los LT-γδ, células iNKT, linfocitos T CD8+, linfocitos T CD4+ (naturales o inducibles, más importantes).

Linfocitos T-γδ: se consideran de la inmunidad innata, reconocen antígenos principalmente del CD1c en vez de CMH, están principalmente en el tracto gastrointestinal. Su deficiencia termina en enfermedad inflamatoria del intestino, alergia a alimentos y dermatitis atópica.

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