Traducción de un articulo.

INMUNOLOGIA DE TRANSPLANTES: ORGANOS SOLIDOS Y MEDULA OSEA.

Abstract

El desarrollo del campo de trasplante de órganos y tejidos se ha acelerado notablemente desde que el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) fue descubierto en 1967, comparando al donante y receptor para ver lo antígenos MHC, se ha demostrado que tiene un efecto positivo significativo en la aceptación del injerto. Se han aclarado las funciones de los diferentes componentes del sistema inmune implicada en la tolerancia o el rechazo de injertos, y en la enfermedad de injerto contra huésped. Estos componentes incluyen: anticuerpos, células presentadoras de antígenos, ayudantes y T citotóxicos subconjuntos de células, moléculas de la superficie celular inmune, los mecanismos de señalización y citocinas que liberan. El desarrollo de agentes farmacológicos y biológicos que interfieren con el rechazo del injerto y la respuesta aloinmune ha tenido un papel crucial en el éxito del trasplante de órganos. Las combinaciones de estos agentes trabajan sinérgicamente, dando lugar a dosis más bajas de fármacos inmunosupresores y toxicidad reducida. Informes de un número significativo de éxito trasplantes de órganos sólidos incluyen los de los riñones, hígado, corazón y pulmón. El uso de trasplante de médula ósea para enfermedades hematológicas, enfermedades malignas hematológicas y particularmente las inmunodeficiencias primarias, se ha convertido en el tratamiento de elección en muchas de estas condiciones. También se utilizan otras fuentes de células madre hematopoyéticas, y se proponen diversos regímenes de fármacos inmunosupresores de intensidad reducida para eludir la mortalidad asociada con la toxicidad de estos fármacos. La terapia génica para corregir enfermedades hereditarias de la infusión de las células madre hematopoyéticas autólogas modificadas genéticamente ha demostrado eficacia en dos formas de inmunodeficiencia combinada severa, proporcionando una alternativa al trasplante de tejido alogénico.

Antígenos de trasplante

ANTÍGENOS MHC

Histocompatibilidad de tejido son antígenos de superficie celular capaz de inducir una respuesta inmune en un receptor genéticamente diferentes (alogénico), dando como resultado el rechazo de los tejidos o células que llevan esos antígenos. Los genes que codifican estos antígenos residen en la región MHC en el brazo corto del cromosoma humano 6. El complejo HLA contiene más de 200 genes, más de 40 de los cuales leucocitos codificar antigenos2,3 Estos genes y sus proteínas de superficie celular y soluble productos codificados se dividen en tres clases (I, II, y III) sobre la base de su distribución en los tejidos, estructura, y MHC de clase I y function.3-5 II genes codifican expresan HLA codominante antígenos de superficie celular, y los genes de clase III codifican varios componentes del sistema del complemento; todos los cuales comparten un papel importante en la función inmune. Antígenos MHC de clase I están presentes en todas las células nucleadas y cada uno se componen de una cadena pesada de α-45 kd codificada por genes de la HLA-A, HLA-B, HLA-C o loci en el cromosoma 6 y asociados de forma no covalente con un 12 proteína kd, microglobulina β2 codificada por un gen en el cromosoma 15 (Fig 2) 3 antígenos MHC de clase II tienen una distribución tisular más limitado y se expresan sólo en linfocitos B, linfocitos T activados, monocitos, macrófagos, células de Langerhans, células dendríticas, endotelio, y cells.5 epitelial cada uno es un heterodímero compuesto de asociados de forma no covalente α y β cadenas de aproximadamente 230 aminoácidos codificados por genes de la región HLA-D (Fig 2). En las células que expresan tanto de clase I y clase II antígenos HLA, hay tres antígenos de clase I y tres o más heterodímeros (generalmente cuatro) de clase II. Genes de clase III están situados entre el HLA-B y HLA-D loci y determinan la estructura de los tres componentes del sistema del complemento: C2, C4, y el factor de antígenos HLA B.3,4 se heredan de una manera mendeliana dominante. Debido a la cercanía de los diferentes loci del MHC y la baja frecuencia de cruce resultante, sin embargo, los genes HLA casi siempre se heredan juntos. Hasta la fecha, 3,756 diferentes Clase I y II de HLA genes alelos han sido identified.2 La combinación fija de estos determinantes genéticos presentes en un cromosoma de un individuo se refiere como un haplotipo. El cromosoma 6 es un autosoma, y ​​por lo tanto todas las personas tienen dos haplotipos HLA (uno para cada cromosoma), y sólo hay cuatro posibles combinaciones de haplotipos entre los descendientes de cualquiera de los dos padres. Por lo tanto, hay una probabilidad de 25% que los hermanos biológicos tendrán alelos HLA idéntico.

El sistema ABO

Incompatibilidad ABO no causa la estimulación en cultivos de leucocitos mixtos, lo que indica que la compatibilidad ABO es de mucha menor importancia que la compatibilidad HLA en la supervivencia del injerto. Sin embargo, la incompatibilidad ABO puede resultar en el rechazo hiperagudo de injertos vascularizados principalmente, como los riñones y corazon. Se piensa que esto ocurre porque antígenos de grupos sanguíneos ABO son altamente expresado en riñón y cardiacos injertos, en particular los de los pacientes que están en la sangre grupo a o B secretores de antígeno, y de origen natural preformado anticuerpos frente a las sustancias del grupo de la sangre están presentes en los receptores no coincidentes. Los avances en los tratamientos inmunosupresores para evitar el rechazo inmunológico del injerto han permitido más recientemente la realización de trasplantes de órganos a través de la barrera ABO.

Compatibilidad ente el HLA del donante y del receptor

Dos métodos de laboratorio se utilizan para emparejar los donantes y receptores de trasplante. El primer método de emparejamiento consiste en la determinación de los antígenos HLA de los leucitos en donantes y receptores por métodos serológicos o de tipificación del ADN; El segundo método es funcional y consiste en la medición de la respuesta de las células inmunocompetentes del destinatario. Los resultados de ambos métodos son generalmente consistentes entre sí. Las disparidades que son detectados serológicamente se conocen como desajustes de antígeno, mientras que las diferencias que pueden ser identificados basado en el ADN de mecanografía se llaman alelos desajustes. Dado que estos métodos toman un tiempo considerable para realizar, los resultados no se conocen a tiempo para algunos trasplantes de órganos sólidos, como los trasplantes de pulmón, que se realizó en base a la disponibilidad de órganos inmediata. Desde 2000, el Programa Nacional de Donantes (NDMP) realiza la tipificación HLA de donantes voluntarios exclusivamente por un método basado en el ADN, la sonda de oligonucleótido-PCR de un solo capítulo (SSOP). En la actualidad, aproximadamente el 60% de donantes voluntarios en el Registro del NMDP había su tipo HLA determinado por este método. Continúan los esfuerzos para mejorar la eficiencia de la tipificación HLA, así como reducir los costos de las pruebas.

Pruebas cruzadas serológicas entre donante y receptor

Serológicas cruzadas es de particular importancia para el éxito de los injertos vascularizados principalmente, como los riñones y el corazón. El suero del receptor prospecto se prueba contra las células del donante potencial para la presencia de anticuerpos frente a antígenos de los glóbulos rojos o HLA. La presencia de tales anticuerpos se correlaciona con reacción hiperaguda al injerto renal, por esta razón, una compatibilidad cruzada serológica positiva ha sido considerado una contraindicación para el trasplante renal, aunque las estrategias terapéuticas, tales como el uso de la plasmaféresis, se proponen cuando el desajuste no puede ser evitado.

Utilidad de la tipificación HLA  trasplante de órganos y el trasplante de tejido.

Aunque los trasplantes intrafamiliares de todo tipo es claramente de gran valor, la utilidad de la tipificación HLA en el injerto renal de cadáver ha sido un punto de controversia desde ciclosporina se convirtió disponible. Aunque las tasas de supervivencia a corto plazo no parece ser diferente a la de los riñones de cadáveres de cerca o mal emparejados, el grado de compatibilidad HLA se correlaciona con una sobrevivencia  a largo plazo hasta 1980, sólo hermanos HLA idénticos podrían ser utilizados como donantes de médula ósea, debido a que tanto el rechazo del injerto y enfermedad letal del injerto contra el huésped (EICH) fueron las complicaciones comunes si este no era el caso.  Afortunadamente, el desarrollo durante las últimas 3 décadas de técnicas para agotar rigurosamente las células T post-timo de donantes de médula ósea ha permitido numerosos exitosa media-HLA Los trasplantes de médula emparejados con nula o mínima EICH.

MECANISMOS DE rechazo del injerto

Papel de anticuerpos aloinmunes

La evidencia más fuerte del papel de los anticuerpos en el rechazo del injerto es el rechazo hiperagudo de órganos vascularizados primariamente, tales como el riñón y el corazón. Los títulos elevados de anticuerpos antidonante se pueden demostrar en los receptores que se presentan con estas reacciones. Estos anticuerpos se combinan con antígenos HLA en las células endoteliales, con la posterior fijación del complemento y la acumulación de células polimorfonucleares. El daño endotelial se produce entonces, probablemente como resultado de las enzimas liberados por los leucocitos polimorfonucleares; plaquetas luego se acumulan, trombos desarrollar, y el resultado es la necrosis cortical renal o infarto de miocardio.
Los leucocitos y citoquinas en el rechazo del injerto son resultados de la activación coordinada de células alorreactivas T y las células presentadoras de antígeno (CPA). Aunque el rechazo agudo es un proceso dependiente de células T, la destrucción de los resultados de aloinjertos de una amplia gama de mecanismos inmunes efectoras. Interacciones Cellcell y la liberación por cebados células T auxiliares de múltiples tipos de citocinas (interleucina [IL] -2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-15, factor de necrosis tumoral-α, y interferón-γ) reclutar no sólo las células inmunocompetentes donante-específicos CD4 + T, las células T citotóxicas CD8 +, y anticuerpo de formación de las células B, sino también las células inflamatorias no específicas, que constituyen la mayoría de las células infiltrantes un allograft.15 Otras células específicas para el órgano trasplantado puede jugar un papel en el balance de la tolerancia y rechazos, tales como las células de Kupffer y las células epiteliales sinusoidal las células en la estimulación liver.16 de células T CD4 + a través de sus receptores de antígeno no es suficiente para iniciar la activación de células T, a menos que la coestimulación es proporcionada por la interacción de otros pares ligando-receptor presente sobre las superficies de las células T y las APC durante el encuentro. Algunos de estos pares interactivos incluyen la molécula de superficie de células T CD2 y su ligando CD58 sobre APCs; CD11a / CD18: CD54; CD5: CD72; CD40L: CD40; y CD28: CD80 o CD86. T-CD4 + anergia o la inducción de tolerancia se produce cuando el receptor de células T interactúa con el APC a menos que las señales se proporcionan a través de una o más de estas interacciones receptor-ligando (en particular a través de CD40L: CD40 y CD28: CD80 o CD86) o por citocinas ( tales como IL-1 e IL-6 de la APC). Así, las proteínas accesorias de células T y sus ligandos en APCs son moléculas diana para therapy.17,18 antirrechazo Si se produce la coestimulación, la célula T CD4 + se activa, lo que conduce a la transcripción estable de genes importantes en la activación de células T. Las células T CD8 + reconocen péptidos antigénicos que se muestran en moléculas MHC de clase I y representan una importante población de linfocitos efector citotóxico en el rechazo del injerto. Moléculas de clase I de Donantes sobre APC donantes en el injerto activan directamente las células efectoras citotóxicas. Sin embargo, la activación de CD8 también requiere una segunda señal coestimuladora, así como una señal de IL-2. Las células T CD8 + activadas proliferan y maduran en clones específicos alorreactivas capaces de liberar granzima (esterasa de serina), perforina, y citoquinas tóxicas, tales como factor de necrosis tumoral-α. Más recientemente, la identificación de células efectoras TH17 (pro-inflamatorio) y células T reguladoras (regular a la baja la activación inmune) ha mejorado nuestra comprensión del desarrollo de la tolerancia del injerto o rechazo. 19 La estimulación de la célula B por el antígeno se produce a través de su receptor de antígeno (inmunoglobulina de superficie), pero también se requiere coestimulación para la activación de células B. Este coestimulación puede ser proporcionado por citocinas liberadas por las células T o a través de muchos de los mismos pares de proteína-ligando de células T importantes en T-cell-APC coestimulación, debido a que estos ligandos también están presentes en las células B. Contribución de células B al rechazo inmunológico de los trasplantes de órganos no se limita a la producción de anticuerpos aloinmunes, pero también implica la presentación de antígeno y la secreción de citoquinas proinflamatorias.

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