Taller Virologia

NOMBRE DE LA ASIGNATURA:  VIROLOGIA

DOCENTE(S )  LUCY VILLAFAÑE FERRER

CODIGO: 692

NUMERO DE CREDITOS: 4

AREA DE LA ASIGNATURA: CIENCIAS BASICAS PROFESIONALES

CONTENIDOS NOMBRE DE LA UNIDAD: VIROLOGIA

OBJETIVO (S): 

Conocer el mecanismo de acción de los antivirales y las vacunas

Antivirales

Mecanismo de acción

Mecanismo de resistencia

Infecciones virales en las que se usan como tratamiento

Aciclovir

Es un medicamento que actúa inhibiendo la polimerasa del DNA viral. Requiere de varios pasos de fosforilación para su activación. Se monofosforila por la cinasa de timidina del virus y después se fosforila de nuevo con las cinasas del huésped para formar un nucleótido. Es un

sustrato y un inhibidor de la polimerasa del DNA viral.

El aciclovir es convertido por la timidina quinasa viral en monofosfato de aciclovir, que luego es convertido por las quinasas de la célula huésped en trifosfato de aciclovir (ACV-TP, también conocido como aciclo-GTP)

 mecanismo común de resistencia a nucleósidos (p.ej., aciclovir y ganciclovir) por herpes virus consta de mutaciones en la enzima inducida de la cual depende la fosforilación del nucleósido. Para el Herper simple, ésta es la timidina cinasa.

Los herpesvirus a menudo desarrollan resistencia mediante mutaciones en genes fosforilantes.

tratamiento de infecciones víricas de la piel y membranas mucosas producidas por el virus herpes simple.

infecciones mucocutáneas por virus herpes simple (VHS) en pacientes inmunodeprimidos: es efectivo en el tratamiento de la infección establecida por VHS, disminuyendo en un 25 a 65% el tiempo de curación. Igualmente ha demostrado su eficacia como profilaxis de la infección por VHS en pacientes trasplantados (médula ósea, renal, corazón, etc.) e inmunodeprimidos por hemopatías malignas en quimioterapia y seropositivos para VHS.

Herpes zoster, herpes genital, varicela

Activos contras infecciones por tipos de virus herpes

Famciclovir

Famciclovir primero se convierte en su agente antiviral activo, penciclovir.(profarmaco)

El penciclovir no puede fosforilarse en células no infectadas y, por lo tanto, es selectivo hacia las células infectadas por virus.

las enzimas celulares del huésped posteriormente convierten el monofosfato de penciclovir en forma de trifosfato.

El trifosfato de penciclovir compite con el trifosfato de desoxiguanosina; esto inhibe la ADN polimerasa del virus del herpes, e impide su replicacion

Los mecanismos de resistencia al penciclovir son similares a los descritos para el Aciclovir

La resistencia de los virus herpes y herpes zoster al penciclovir puede producirse por mutación de los genes que codifican la timidina kinasa o la ADN-polimerasa. En el primer caso, una mutación de la timidina kinasa del virus, puede reducir o impedir la formación de la timidina trifosfato y, en consecuencia del penciclovir trifosfato. En el segundo caso, la ADN-polimerasa

Indicado para:

Tratamiento del Herpes Zoster y profilaxis de la neuralgia postherpética:

Tratamiento de episodios recurrentes de herpes genital en pacientes inmunocompetentes

Tratamiento del herpes orolabial recurrente

Foscarnet

es un análogo del pirofosfato que interactúa con la acción enzimática de las polimerasas e inhibe la escisión del pirofosfato del nucleósido trifosfato.

El foscarnet inhibe la síntesis del ácido nucleico viral al interactuar de manera directa con la DNA polimerasa del virus herpético. Y para el caso del VIH la retrotransquiptasa; inhibe selectivamente el sitio de unión de pirofosfato en el ADN polimerasas virales a concentraciones que no afectan al ADN polimerasas humanas.

La resistencia al foscarnet se debe a los mutantes virales de la ADN polimerasa que permiten la replicación viral a pesar de la presencia del fármaco.

utilizado para las infecciones por citomegalovirus, especialmente para las retinitis ocasionadas por citomegalovirus en personas inmunodeprimidas y/o resistencia a Ganciclovir.

Indicado para:

la retinitis por citomegalovirus, se usa sola o con ganciclovir (Cytovene) en las personas con VIH

 las infecciones por el virus de herpes simplex de la piel y membranas mucosas (boca, ano) en personas cuyo sistema inmune no funciona normalmente y cuando el tratamiento con aciclovir no ayudó

Ganciclovir

Ganciclovir es un análogo sintético de la 2desoxiguanosina que inhibe la replicación de los virus herpéticos.

El ganciclovir es fosforilado a su forma de trifosfato (ganciclovir trifosfato), que inhibe competitivamente la incorporación de trifosfato de desoxiguanosina en ADN alargado. Se siguen sintetizando fragmentos cortos de ADN subgenómico del CMV en presencia de ganciclovir. Estos fragmentos de ADN no están empaquetados en viriones y, por lo tanto, no se consideran infecciosos

Mutaciones que producen una incapacidad para fosforilar El ganciclovir es el mecanismo más común de resistencia.

 mecanismo común de resistencia a nucleósidos (p.ej., aciclovir y ganciclovir) por herpes virus consta de mutaciones en la enzima inducida de la cual depende la fosforilación del nucleósido. Para el Herper simple, ésta es la timidina cinasa.

Los herpesvirus a menudo desarrollan resistencia mediante mutaciones en genes fosforilantes

Ganciclovir Indicado para:

la retinitis por citomegalovirus (CMV) (infección de los ojos que puede causar ceguera) en las personas cuyo sistema inmunitario no está funcionando normalmente

la retinitis por CMV después que la condición haya sido controlada por el ganciclovir intravenoso

prevenir la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en las personas con SIDA o en quienes han recibido un trasplante de órganos y están en riesgo de desarrollar la enfermedad por CMV

Amantadina y rimantadina

Es una amina cíclica que inhibe la pérdida de la cubierta del RNA del virus de la influenza A dentro de las células del huésped, evitando así la replicación viral.

inhiben el desrecubrimiento del ARN viral en las células infectadas y, por lo tanto, prevenir eficazmente la replicación viral.

Amantadina es un fármaco eficaz para el tratamiento y prevención de influenza A. Su mecanismo de acción es inhibir la proteína M2. Su uso por períodos prolongados puede generar resistencia, la cual ocurre por mutaciones en el gen que codifica para la proteína M2.

Los virus de la influenza cambian constantemente y a veces pueden cambiar de tal manera que hacen que los medicamentos antivirales tengan menor efectividad o directamente no sean efectivos contra estos virus.

 en el pasado eran eficaces contra los virus de influenza A (pero no contra los virus de influenza B). Sin embargo, hace muchos años que no se recomiendan los medicamentos antivirales adamantanos para el tratamiento de la influenza en los Estados Unidos por su amplia resistencia antiviral

sólo tienen actividad contra el virus de la gripe A, en el cual actúan como inhibidores de la proteína M2, pero el aumento agudo de las tasas de resistencia ahora impide su uso sistemático.

Tratamiento de la influenza tipo A

Adefovir

Inhibidores análogos de nucleósido/nucleótido el difosfato de adefovir, producto de biotransformación del adefovir, inhibe las polimerasas víricas al competir por la unión directa con el sustrato natural (trifosfato de deoxiadenosina) y, después de incorporarse al DNA vírico, produce la interrupción de la cadena de DNA

(profarmaco)

Los mecanismo de resietncia por polimorfismo genico que puede afectar a adefovir e inducir fallo terapeutico mutaciones rtL180M, rtA181T y/o rtM204I/V) compartido con lamivudina

Indicado para tratar la infección crónica (largo plazo) por hepatitis B en adultos y niños mayores de 12 años

Interferon

El interferón alfa-2a actúa de manera similar a la alfa interferón nativo. Los alfa-interferones endógenos son secretados por leucocitos (por ejemplo, los macrófagos, los linfocitos B y los linfocitos B no T) en respuesta a la infección viral o a varios inductores sintéticos y biológicos. Todos los alfa-interferones comparten actividades biológicas comunes generados por la unión del interferón al receptor de la superficie celular. Aunque el mecanismo exacto de acción no conoce completamente, la unión del interferón al receptor de la superficie celular es seguida por la activación de tirosina quinasas, lo que conduce a la producción de varias enzimas tales como 2'-5'-oligoadenilato sintetasa (2 ' -5'-OEA) y beta2-microglobulina. Estas y posiblemente otras enzimas estimuladas por los interferones son responsables de los efectos biológicos pleiotrópicos del alfa-IFN, que incluyen efectos antivirales, antiproliferativos y efectos inmunomoduladores, la diferenciación celular, la regulación de superficie celular, la expresión de antígenos de histocompatibilidad (HLA de clase I), y la inducción de citoquinas.

Enrelacion a virologia El genotipo 1 del VHC es más resistente al tratamiento con interferón alfa que otros genotipos virales.

en virus de la hepatitis C

 tratamiento de la leucemia mielógena en fase crónica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC) en pacientes que están dentro de 1 año de diagnóstico y mínimamente pretratados

inducción y mantenimiento de la remisión de la leucemia de células pilosas

hepatitis C crónica

Cancer de ovario, renal y melanoma maligno y linfomas

Ribavirina

La ribavirina es un análogo de guanosina que se fosforila en el interior de la célula por las enzimas del huéspedInhibe la replicación de muchos virus DNA y RNA incluyendo el virus sincitial respiratorio, infl uenza A y B, parainfl uenza, parotiditis, sarampión, herpes simple y virus de la hepatitis C.

Interfiere con la síntesis del trifosfato de guanosina que  impide la pérdida de la cubierta del RNA mensajero viral, inhibe a la enzima polimerasa de RNA dependiente del RNA viral 

No se ha corroborado la aparición de resistencia viral, aunque es posible que surjan células que no lo fosforilen hasta las formas activas en aislados clínicos.

tratamiento de la infección por el virus respiratorio sincitial (VRS),  fiebre de Lassa, fiebre hemorrágica con síndrome renal secundaria a la infección por el virus Hantaan:,

Zidovudina

Actúa inhibiendo la acción de la enzima transcriptasa reversa, esencial para la síntesis de DNA.(VIH)

 inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos de nucleósidos (NRTI), la zidovudina inhibe la replicación de los retrovirus humanos y animales después de ser activada a través de varios pasos de fosforilación. La actividad de zidovudina es dependiente de la conversión intracelular a la forma trifosforilada. La tasa de fosforilación varía dependiendo del tipo de célula. Mientras que la ADN-polimerasa humana es menos susceptible a los efectos de la zidovudina trifosforilada, este mecanismo puede ser responsable de algunos aspectos de la toxicidad de este fármaco

se da un remplazo de lisina (K) por una valina (V) en la posición 65 y la M184V donde se da una cambio de metionina (M) por valina (V) en la posición 184. Sin embargo, también se pueden presentar frecuentemente otras mutaciones como las TAM, las asociadas a resistencia cruzada y otras no clasificadas en los grupos anteriores. A continuación se detallan las características de cada mutación:

Estas mutaciones se conocen como mutaciones de análogos de timidina (TAM, por su nombre en inglés) pues son seleccionadas por análogos de timidina como zidovudina y estavudina

 La resistencia se asocia con una o más mutaciones en el gen que codifica para la transcriptasa inversa del HIV.

Para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación con otros agentes antirretrovirales

Profilaxis de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) después de la exposición ocupacional al VIH:

Para prevenir la transmisión perinatal del VIH a los recién nacidos de madres infectadas que reciben terapia antirretroviral

Para prevenir la transmisión perinatal de los bebés nacidos de madres que no han recibido tratamiento antirretroviral durante el embarazo o el parto:

Para el tratamiento de la trombocitopenia asociada con la infección por VIH:.

Saquinavir

 inhibidor de proteasa actúan inhibiendo la proteasa de aspartato que es una enzima que rompe las proteínas precursoras necesarias para la reproducción de viriones maduros del HIV

saquinavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH, una enzima implicada en la replicación del VIH. Durante las últimas etapas del ciclo de crecimiento del VIH, los productos de los genes gag y gag-pol se traducen primero en poliproteínas y se convierten en partículas víricas inmaduras. La proteasa es la responsable de la escisión de estas moléculas precursoras para producir las proteínas estructurales finales de un virión maduro y para activar la transcriptasa inversa para un nuevo ciclo de infección. De esta manera, la proteasa es necesaria para la producción de viriones maduros

Se dividen en dos grupos: mutaciones primarias o mayores y mutaciones compensatorias o menores

Las primarias son aquellas que afectan directamente el sitio de unión del inhibidor de proteasa a la enzima; aquí se encuentran, tanto las que se dan en el sitio activo de la proteasa, como las localizadas en regiones cercanas al sitio de corte, las poliproteínas Gag

y Gag-Pol

Tratamiento, en combinación con otros nucleósidos antivirales, de la infección por el VIH

Profilaxis después de la exposición ocupacional al VIH cuando el indinavir no está disponible:

Enfuvirtida

inhibidor de la fusión, que impide que la membrana del virus HIV se fusione con la membrana de las células CD4+. La enfuvirtida se utiliza, en combinación con otros antiretrovirales, en el tratamiento del SIDA

enfuvirtida es un polipéptido sintético lineal que consta de 36 aminoácidos que interfiere con la entrada del HIV en las células uniéndose a una subunidad de la glicoproteína que forma la cubierta del virus, lo que impide los cambios conformacionales necesarios para que se produzca la fusión de las membranas del virus y de las células diana

las mutaciones en la secuencia de aminoácidos 36-45 del dominio HR1 de la gp41 desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de resistencia del VIH a enfuvirtida.

Tratamiento de la infección por HIV:

La enfuvirtida está indicada en combinación con otros medicamentos antiretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 en los que han fallado los tratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes clases antiretrovirales: inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. También está indicada en aquellos pacientes que no toleran el tratamiento con otros antiretrovirales.