Alcaloides indolmonoterpénicos

Alcaloides indolmonoterpénicos

1. Introducción

Como se ha mencionado en la introducción general de los alcaloides derivados del triptófano, la distribución de este amplísimo grupo de alcaloides esta prácticamente limitada a tres familias del orden gentianales: apocynaceae, Loganiaceae y Rubiaceae, siendo las Apocynaceae las más importantes en cuanto al número de alcaloides aislados, al número de los que se encuentran comercializados en la actualidad y en cuanto a sus potencialidades farmacológica, tanto utilizadas o no.

La característica más notable de los alcaloides de este grupo es sin duda su origen biosintético común: todos los compuestos conocidos provienen de un precursor único, la estrictosidina. Esta molécula heterosídica procede de la condensación de la molécula de triptamina y de un aldehído monoterpénico, el secologanósido, que proviene, vía pirofosfatos de dimetilo y de isopentilo, del gerianol y el iridodial, del ácido mevalónico.

La diversidad estructural de este grupo cuenta con más de 2000 compuestos diferentes es demasiado amplia para ser tenida en cuenta en la presente obra: solo se reseñaran algunos ejemplos entre los más representativos.

Una primera fuente de variabilidad estructural va unida al fragmento triptamínico.

Ejemplo: el triptófano que, en la mayoría de los casos, se incorpora bajo la forma de triptamina puede que no sufra descarboxilación- como ocurre en el caso de los alcaloides de las adina y de otras Rubiaceae. Otro ejemplo: la cadena etanamina de la triptamina puede perder un carbono, como ocurre en las elipticinas o en la uleína. En algunos casos, aunque raros, interviene un reagrupamiento que transforma el indol inicial en quinoleína.

La otra fuente de variabilidad estructural- de hecho es la más importante- es debida al fragmento monoterpenico que es susceptible de múltiples reagrupamientos.

Uncaria gambir (Hunter) Roxb.

2. Origen biosintético

A. De la triptamina a la estrictosidina, origen del precursor común

La conversión del loganósido en alcaloides, es decir su condensación con la triptamina, precisa la ruptura del núcleo ciclopentánico, ruptura que conduce al secologanósido. El mecanismo de esta apertura continua sin ser esclarecido, la intervención de derivados hidroxilados en C-7 C-10 o en C-6 ha sido excluida mediante la utilización de precursores marcados. La condensación del secologanósido con la triptamina conduce teóricamente a dos heterósidos epímeros: el vincósido (3- β) y la triptamina (3-α). Realmente el enzima (estrictosidina sintetasa) cataliza la formación exclusiva de estrictosidina, precursor de todos los alcaloides indolmonoterpénicos

B. De la estrictosidina a los alcaloides: principales tipos estructurales

Es posible clasificar los alcaloides indólicos en distintas categorías y esto se hace en función a su biogénesis: alcaloides de tipo I: corinanteanos (Ia), estricnanos (Ib) y otros esqueletos es los que la unidad monoterpénica no se ha reagrupado; alcaloides de tipo II (aspidospermanos y esqueletos relacionados) y de tipo III (iboganos y esqueletos relacionados) que incorporan una unidad monoterpénica reagrupada. Se han propuesto sistemas de clasificación más complejos (y más precisos) y su estudio detallado pertenece a tratados especializados.

- Grupo I-a: cierre en C-21  Nb; seguidamente puede existir ciclación C-17-C-18 (yohimbanos), C-17-O-C-19 (heteroyohimbanos), C-16-c-7, etc.

- Grupo I-b: la unidad monoterpénica permanece intacta, el enlace C-2-C16 y C-3-C-7 (estricnanos).

- Grupos II y III: el enlace C-2-C-3 se rompe, así como el enlace C-15-C16 de la unidad monoterpénica. La reciclación puede suceder por el establecimiento de un enlace C-17-C20 (grupo II, aspidospermano, eburnanos, etc.) o por un enlace C-17-C-14 (grupo III, iboganos).

En términos de taxonomía, es interesante señalar que un aumento en la complejidad estructural conlleva una mayor especificidad de distribución. Así, los alcaloides que poseen una unidad monoterpénica reagrupada sean más evolucionados a los que no sufren esta modificación: solo existen en las Apocynaceae mientras que las Loganiaceae (consideradas como el antepasado común de las Rubiaceae y de las Apocynaceae) contienen únicamente alcaloides de tipo I (corinanteano, vallesiacotamano, estricnano).

C. Biosíntesis de los alcaloides indólicos de tipo I

Tipo I-a: corinanteanos y esqueletos relacionados

Formalmente, la formación del esqueleto corinanteano necesita, en primer lugar, la eliminación enzimática de la glucosa. La genina liberada, hemiacetálica, es realmente una especie dialdehídica muy reactiva: por una condensación intramolecular se forma una carbinolamina que se deshidrata en el aldehído 4,21-dehidrocorinanteíco.

La catenamina, aislada de una especie de Rubiaceae, constituye un eficaz precursor de la ajmalicina: esta se forma vía una dienamina y la 4,21-dehidrogeisosquicina. La formación de epímeros en C-9 y C-20 se explica por la existencia, en la catenamina, de un equilibrio entre las formas encamina e inicio.

La gran reactividad de los compuestos intermediarios explica la existencia de numerosos esqueletos derivados del corinanteano (cf. Vobasina, sarpagina, ajmalina, oxi-indoles, así como le ervatamina o la quinina) o bien de un estado más primitivo (vincosano: adifolina). Ej. El enlace C-5-C-6 característico de la vobasina o de la ajmalina implica el ataque del C-16 (activado por carbonilos) sobre un iminio: la 4,5-dehidrogeisosquicina.

Tipo I-b: estricnanos

En estas estructuras (ej. Estricnina) un enlace C-3-C7 reemplaza el enlace C-3C-2: se supone que una β-oxidación del indol en hidroxindolenina conduce a un oxindol a partir del cual es posible el establecimiento de un enlace C-2-C-16 (formación de la prekuammicina). Seguidamente se producen transformaciones más evidentes: perdida del carbometoxilo y formación de una metilen indolina (nor-C-fluorocurarina). Esta última conduce por una parte del aldehído de Wieland-Gumlich y por otra parte a su derivado dehidroxilado en C-18.en los dos casos se producen una reducción del doble enlace 2,16. Estos dos aldehídos se puede dimerizar: este es el proceso que conduce a los amonios cuaternarios curarizantes. La propia estricnina procede de la alquilación por el acetoacetil CoA del aldehído de Wieland-Gumlich en su forma hemiacetálica, seguida de una ciclación sobre el nitrógeno indolidínico.

D. Biosíntesis de los alcaloides de tipo II y III

Se conocen únicamente de manera muy parcial las etapas y los mecanismos que conducen desde un intermediario de tipo corinanteano a los esqueletos aspidospermano e ibogano. Sin embargo es preciso indicar que la evolución que ha dado lugar a la preakuammicina y a la estemmadenina puede continuar: después de una migración del doble enlace en 19-20 a l posición 20-21, la ruptura C-15-C-16 origina la formación de un éster acrílico, la dehidrosecodina. La intervención de un intermediario como la dehidrosecodina en la formación de aspidospermanos y en la de los iboganos no es más que una hipótesis: además es necesario subrayar que transformaciones de este tipo realizadas in vitro ponen en manifiesto su validez.

E. Casos particulares

- Alcaloides binarios de los catharanthus

Se admite que el primer aspidospermano que se forma, la tabersonina, es el precursor de la vindolina según la siguiente secuencia: hidroxilación y O-metilación del núcleo aromático, Na- metilación, 16,17-dihidroxilacion y O-acetilación.

Se ha demostrado igualmente que las dos mitades de la molécula se incorporan intactas: la vindolina y la catarantina marcadas llevan a la formación de anhidrovinblastina y de leurosina marcadas y el intermedio podría ser la 7-peroxindolenina correspondiente a la catarantina. Se pueden considerar diversos mecanismos para explicar la formación de vinblastina a partir de su derivado anhidro: hidratación directa del doble enlace o bien reducción seguida de hidroxilación con o sin inversión de su configuración.

- Alcaloides quinoleínicos de la quina

La existencia de alcaloides indólicos en las hojas de las Cinchona permiten predecir su biosíntesis a partir del triptófano: experiencias de marcaje muestran que este aminoácido, así como el gerianol, el loganósido o la estrictosidina, se incorporan de hecho. La incorporación de la estrictosidina y la retención del protón en C-3 muestran que el reagrupamiento es tardío; la utilización del 15N indica que el nitrógeno de la quinoleína es el nitrógeno indólico Na del triptófano y el empleo del 14C demuestra que el carbono de unión entre el núcleo quinoleínico y el núcleo quinuclidinico es el carbono C-2 del indol.

...