La neuroplasticidad es la potencialidad del sistema nervioso de modificarse para formar conexiones nerviosas

La neuroplasticidad es la potencialidad del sistema nervioso de modificarse para formar conexiones nerviosas en respuesta a la información nueva, la estimulación sensorial, el desarrollo, la disfunción o el daño. En general, la neuroplasticidad suele asociarse al aprendizaje que tiene lugar en la infancia, pero sus definiciones van más allá, y tienen un recorrido histórico. Hay diversos componentes bioquímicos y neurofisiológicos detrás de un proceso de neuroplasticidad, y esto lleva a que los procesos biomoleculares químicos, genómicos y proteómicos, permitan que la respuesta neuronal frente a entradas o señalizaciones no siempre se encuentre programada de una manera constitutiva, y requiere de acciones intra y extra neuronales.

A partir de lo anterior, se sabe que el sistema nervioso posee más de un mecanismo de neuroplasticidad. Entre ellas se encuentran la plasticidad sináptica y la plasticidad de la excitabilidad neuronal intrínseca y las anteriormente mencionadas. El nivel de complejidad es tan elevado, que la comprensión de este fenómeno biológico requiere del enfoque de una biología de sistemas, modelos computacionales de plasticidad sináptica y neuro informática.

Principales procesos genéticos, bioquímicos y fisiológicos de la neuroplasticidad Los procesos biomoleculares de tipo neurobioquímico, neurogenómico y neuroproteómico, permiten que la respuesta neuronal frente a entradas o señalizaciones no siempre se encuentre programada de una manera constitutiva[41]. A continuacion mencionaremos estos procesos. Genetica y expresion proteica en la plasticidad cerebral A partir de la era post genómica, con trabajos de genética y expresión proteica, necesarios para la adquisición y desarrollo del lenguaje humano[42], se dio inicio a una nutrida serie de descubrimientos que revelaron productos de genes inmediatos en la plasticidad sináptica (tipo gen FOX, Homer1a y NACC-1)[43], señalización proteica de cambios neuroplásticos en corteza frontal y prefrontal, factores de crecimiento como el factor neurotrófico cerebral (BDNF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de insulina (IGF) y las Apo proteínas E. La homeostasis neuroplástica mediada en gran medida por el IGF[17] y los mecanismos moleculares de la plasticidad sináptica[44], desempeñan un papel importante en la regulación de procesos neurogénicos(nacimiento celular, promoción, maduración y mantenimiento neuronal[45-46]. El gen FOXP2 es uno de los genes de neuroplasticidad mas estudiado hasta el momento, puesto que el lenguaje como proceso innato y adquirido, requiere de procesos de plasticidad fisiológica y natural. Dicho gen se expresa en los circuitos motores relacionados con el lenguaje y habla(ganglios basales, tálamo, olivas inferiores y cerebelo). Pertenece a un miembro de la gran familia FOX, factores de transcripción[46]. Las mutaciones del FOXP2 están asociados con dificultades en el aprendizaje y adquisición del lenguaje, y su normal expresión está involucrado en la producción de secuencias de movimientos coordinados orofaciales[44]. Existen otros genes como los alelos ε2 y ε3 de las Apo proteínas E, que parecen estar relacionados con una mayor capacidad de reparación sináptica, por lo cual son capaces de inducir mejoras en la neuroplasticidad[47-48]. Neuro bioquímica y fisiología de algunos procesos de plasticidad cerebral La neuroplasticidad posee varios mecanismos de orden eléctrico, genético, estructural, bioquímico y funcional que representan más un continuo, que elementos individuales y aislados[49]. A continuación se revisaran los principales procesos químicos y fisiológicos de la plasticidad neuronal y extra neuronal. Plasticidad neuronal Hasta el momento las rutas biomoleculares de plasticidad neuronal, para lograr la potenciación a largo término (PLT) y la depresión a largo término (DLT), procesos que se necesitan en la memoria y el olvido respectivamente, son dos: la excitabilidad intrínseca (dependiente de cambios en las propiedades de los canales iónicos), y la plasticidad sináptica (cambios en la fuerza o intensidad en la sinapsis entre dos neuronas). Frente a este nivel, se adiciona que los mecanismos específicos de actividad sináptica y neuronal para producir PLT y DLT, varían de acuerdo al tipo de neurona y región del cerebro involucrada[50]. Desde una visión molecular, uno de los tantos puntos cruciales que se requieren para llevar a cabo un fenómeno neuroplástico por PLT y/o DLT, es la concentración y manejo celular del calcio (Ca2+)[51]. La PLT depende usualmente de receptores tipo NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA y Kainato. El proceso de DLT requiere canales tipo L de Ca2+ y receptores metabotrópicos de glutamato (RmGlu)[52-53]. La liberación pre sináptica de glutamato y la despolarización neuronal post sináptica elevan el nivel de Ca2+. En este primer paso se requiere, según el tipo de neurona, la activación de receptores NMDA, RmGlu y canales de Ca2+ dependientes de voltaje (CCDV)[54] . Una vez se produce lo anterior, a nivel de receptores transmembrana, se da comienzo a una serie de rutas de señalización, a través de proteínas kinasas y fosfatasas que inducen, mantienen o amplifican la plasticidad sináptica, y se involucra en este paso los receptores tipo AMPA. El Ca2+ activa la proteína kinasa 2 dependiente de calmodulina-Ca2+ (PKDCAL2), la cual fosforila la subunidad GluR1 AMPAR. Este proceso intermediario, aumenta el número de AMPAR funcionales[55]. Cuando se libera dopamina, noradrenalina y/o adenosina (neurotrasmisores), los receptores Dopamina D1, β-adrenérgicos y de adenosina tipo 2A, utilizan proteínas G acopladas para activar adenilato ciclasa y así inducir PLT. El AMP cíclico producido, activa la proteína kinasa A que fosforila la subunidad GluR1 AMPAR[56]. Si el interés de la red neuronal, de acuerdo a las señales de entrada, es producir una forma de plasticidad sináptica estable y persistente, se requiere de vías que involucren el receptor de tirosina kinasas que modulen la transcripción genética y la transducción proteica[57]. Se resalta, como las rutas bioquímicas inducen fenómenos genómicos y proteómicos según la red neuronal, relevancia biológica de la información, u otras actividades desconocidas hasta el momento. De manera que las entradas sinápticas y la actividad neuronal, activan una red o redes bioquímicas, las cuales llevan a la fosforilación de AMPAR, transcripción génica y síntesis proteica, activando la plasticidad. Lo anterior lleva a que la plasticidad sináptica(uno de los mecanismos de la neuroplasticidad), sea dinámica y se posicione como el engranaje biomolecular que enlaza el ambiente externo lleno de sensaciones, con el ambiente interno de realidad cerebral, que posee un lenguaje binario, inspirado en modificaciones postraslacionales de las proteínas intra y extra neuronales [58]. “… estamos frente a un sistema nervioso increíblemente sutil y complejo, que genera la actividad humana… no todas las conexiones del SNC son de tipo binario… son más bien moduladas con muchos estados de activación o desactivación…”[59]. La capacidad de producir PLT cambia de acuerdo a la red neuronal involucrada. En el hipocampo y en la neocorteza cerebral, la PLT requiere de la presencia de PKDCAL2, y el hipocampo particularmente necesita además RmGlu[45]. Los PLT originados del striatum (subcircuito conformado por ganglios de la base a nivel subcortical), necesitan proteína kinasa A. En el cerebelo es requerida la presencia de proteína kinasa C para producir PLT. Lo anterior indica, que si bien la neuroplasticidad es un proceso fisiológico, hay diferencias en sus vías y componentes según la estructura encefálica involucrada[60]. Plasticidad extraneuronal Los fenómenos neuroplásticos no solo ocurren a nivel del ambiente intraneuronal e intersináptico (no es un asunto solo entre neuronas), sino que al parecer también hay procesos en el ambiente extracelular, tipo inducción de moléculas de adhesión celular [61] y procesos plásticos asociados al astrocito (celula principal que compone la matriz extracelular)[62]. La plasticidad que obedece más al orden de la biología neuronal e interneuronal, requiere participación de la neuroglia que ejecuta acciones de neovascularización, regulación energética, modulación metabólica[63], regulación astrocítica de la corriente de calcio para sinaptogénesis[64] y señalización neuronal. Por lo tanto, existen procesos neuroplásticos de orden extraneuronal[65]. Desde el año 2000 las cadenas de monosacáridos o glicanos, son componentes reconocidos en diversos procesos de interacción neuronal como: migración celular, crecimiento neurítico, formación sináptica y eficiencia-modulación sináptica[66]. En las interacciones celulares del tejido nervioso es necesaria la presencia de carbohidratos y proteínas. Uno de los glicanos reconocidos es el ácido polisiálico-APS, que se encuentra asociado con la superfamilia de inmunoglobulinas y moléculas neuronales de adhesión celular(sigla en ingles, NCAM). Al parecer el APS ejerce funciones durante la regeneración de axones y dendritas después de una lesión, y ha sido identificada su expresión en regiones plásticas cerebrales, como en hipocampo en modelos murinos[67]. Los glicanos hacen parte del desarrollo, regeneración y plasticidad sináptica del sistema nervioso. Las integrinas son moléculas estructurales de la matriz extracelular; sus receptores también llevan a cabo señalización y funciones reguladoras neuronales en procesos fisiologicos tipo memoria y fisiopatologicos como la inflamación, cicatrización de heridas, metástasis, focos epileptogénicos, angiogénesis y lesiones tumorales. Tienen capacidad de disminuir corrientes citotoxicas de glutamato modulando los canales MNDA y AMPA[68]. Otras moléculas que conforman la matriz extracelular son las neurotrofinas; estas controlan la supervivencia y diferenciación de las neuronas funcionando de manera estrecha con el factor de crecimiento nervioso y el BDNF[69]. Conclusiones El tejido nervioso se considera un sistema dinámico, adaptable y plástico. La neuroplasticidad es inherente al sistema nervioso, y está en común unión con las visiones localizacionistas y conexionistas de la comprensión moderna del funcionamiento cerebral. La neuroplasticidad es un proceso fisiológico múltiple y generalizado a la biología cerebral, pero a su vez particular de cada red y/o microambiente neuronal; representa una temática compleja que requiere involucrar procesos, productos y componentes de la bioquímica básica y clínica, puesto que tal proceso no obedece únicamente a modificaciones estructurales de un conjunto de dendritas, sino a adaptaciones intra y extracelulares que ocupan más de una ruta de señalización biomolecular. Es así, como los procesos biomoleculares químicos, genómicos y proteómicos, permiten que la respuesta neuronal frente a entradas o señalizaciones no siempre se encuentre programada de una manera constitutiva. La neuroplasticidad, por tanto, es un proceso continuo de remodelación de mapas neurosinápticos que se da tanto en ausencia como en presencia de una noxa cerebral. La plasticidad sináptica por PLT y DLT requiere de receptores NMDA, canales tipo L de Ca2+ y RmGlu, y su amplificación necesita la acción de receptores AMPA, Kainato, proteínas kinasas, fosfatasas y PKDCAL2. El andamiaje de una plasticidad sináptica estable y persistente, requiere de vías que involucren el receptor de tirosina kinasas, las cuales pueden modular la transcripción genética y transducción proteica. La transducción proteica, ligada a modificaciones postraslacionales mas los fenómenos extracelulares, origina la neuroplasticidad extraneuronal, donde obtienen un rol protagónico la bioquímica de los glicanos, las NCAM y los astrocitos. Conocer este tipo de temas constituye a mediano y largo plazo, blancos farmacológicos en el manejo clínico referente a prevención, tratamiento y rehabilitación de enfermedades neurológicas, y redefinen la biología cerebral desde una perspectiva filogenética, básica y clínica. Los profesionales de la salud involucrados en el área de la neuro-rehabilitación clínica, tanto farmacológica como no farmacológica, deben conocer el sustrato neurofisiológico y neuroquímico de los fenómenos plásticos cerebrales, ya que es una herramienta de incontable valor para respaldar un plan dirigido, controlado, replicable e intensivo de neuro-rehabilitación.

...