ADN Motocondrial

DNA mitocondrial (mtDNA)

El ADN mitocondrial puede sufrir alteraciones en los lazos sutiles donde se genera la energía que la célula consume, lo que produce un remplazo de aminoácidos incorrecto en la proteína codificada o un reordenamiento de bases en la cadena de ADN.

La anomalía del ADN, mitocondrial se produce por una imperfección diminuta de sus genes aunque no de los genes habituales, los que residen en las hebras cromosómicas ADN del núcleo celular. Actualmente se sabe que las alteraciones experimentadas por el ADN mitocondrial causa, o al menos contribuye a la aparición de un amplio repertorio de enfermedades. La mutación del ADN podría estar detrás de muchos casos de diabetes e infartos; y desde muy pronto se comprobó que cualquier cosa capaz de comprometer la producción de ATP. En la mitocondria podría dañar las células con el consiguiente desarrollo de alteraciones funcionales en los tejidos y la aparición de los síntomas. Desde 1988, se han venido descubriendo rasgos peculiares de sindromes que brotan de deficiencias de ADN mitocondrial. Los transtornos en cuestión son a menudo hereditarios, aunque su pauta de transmisión difiere de la exhibida por enfermedades que resulta de mutaciones experimentadas en genes nucleares. Esto ocurre cuando un óvulo fecundado lleva una mutación en alguna fracción del ADN mitocondrial condición que recibe el nombre de heteroplasmia, una célula hija puede heredar una proporción mayor de mitocondrias que portan el ADN mutante, al tiempo que la otra heredará una proporción mayor con ADN normal. Para ser precisos, lo mismo la mutaciones heredadas que las somáticas provocan enfermedad por caminos que transciende la simple caída en suministro energético. Conforme la cadena respiratoria participa en la producción de energía se genera unos subproductos, los radicales libres de oxígenos.

Las mutaciones heredadas de la madre a través de su ADN mitocondrial podrían agravar el envejecimiento. Los descubrimientos en el ARNmt, hacen que adquiera una participación en los procesos de apoptosis y en las enfermedades neurodegenerativas.

Procesos bioquímicos que se llevan en la mitocondria

a. Glicólisis y Fermentación

b. Acetilación

c. Ciclo de Krebs

d. Fosforilación Oxidativa

Tejidos que son más afectados por las mutaciones en el mtDNA

Enfermedad Características Genes

Alzheimer Pérdida de la capacidad cognoscitiva Mutación del gen que codifica el tARN para el aminoácido glutamina (encontrada en el 5% de los casos de europewecos con Alzheimer tardío)

Oftalmoplejia externa progresiva crónica. Parálisis de los músculos del ojo y miopatía mitocondrial

Diabetes mellitus tipo II Niveles de Glucosa elevados en sangre

Distonía Movimientos anormales relacionados con la rigidez muscular, con frecuencia acompañada con la degeneración de ganglios basales del cerebro.

Síndromo de Kearns-Sayre (KSS) CPEO combinada con diabetes, degeneración de retina, cardiopatía, pérdida de audición y fallo renal.

Síndrome de Leigh Pérdida progresiva de las capacidades motoras y verba, cursa con degeneración de los ganglios basales. Potencialmente letal en niños. Sustitución de un aminoácido de la ATP sintetasa por sustitución de una base en la posición 8993

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) Ceguera permanente o temporal por lesión del nervio óptico. Genes del Complejo I (tres genes): 3460.11778 y 14484

Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios que asemejan a la apoplejía (MELAS) Disfunción del tejido cerebral ( a menudo provoca ataques de parálisis transitoria y demencia) combinada con miopatía mitocondrial y una acumulación tóxica de ácido láctico en sangre

Epilepsia mioclónica y fibras rojas de aspecto raído(MERF) Pérdida de adición, demencia, ataques epilépticos combinados con miopatía mitocondrial

Debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP) Pérdida de fuerza y coordinación muscular acompañada de degeneración cerebral regional y deterioro de la retina. Sustitución de un aminoácido de la ATP sintetasa por sustitución de una base en la posición 8993

Síndrome de Pearson Disfunción de la médula ósea en la infancia (que conduce a una pérdida de células de la sangre) y fallo pancreático, aquellos que sobreviven presentan también el KSS

Miopatía mitocondrial Deterioro muscular, manifestado por debilidad e intolerancia al ejercicio, el músculo presenta a menudo fibras rojas de aspecto raído, repletas de mitocondrias anormales.

La mitocondria posee un antioxidante vital para la célula, el Superóxido dismutasa (SOD), el cual permite que la célula no entre en oxidación temprana, como ocurre en las enfermedades de envejecimiento precoz y en otras patologías como el cáncer, en donde los oxidantes van degenerando las células con el tiempo y termina con la destrucción de los tejidos por causas metabólicas, ambientales, genéticas y hormonales.

Todos esos cambios que presentan nuestras células, les causan daño oxidativo, por acumulación de oxígeno reactivo en las especies (ORE), compuestos inestables que pueden producir daño a los lípidos, proteínas y al ADN, lo cual explicaría por qué se envejece. Cuando falta el SOD, el antioxidante, la célula entra en oxidación y degeneración; ahí es donde aprovecha para cambiar la información de lo telómeros que cada vez se hacen más cortos, con pérdida de genes, hecho éste producido por la enzima Telomerasa, haciendo que éstos se mantengan casi iguales que los normales, llevando la célula a la inmortalidad, a reproducirse indiscriminadamente y a multiplicarse por todo el cuerpo. A eso se le llama cáncer.

Por eso es que el ADN del núcleo celular cuando nota un cambio en la producción y formación de las células hijas, frena dicha producción y lleva la célula a la apoptosis, pero si no puede hacerlo porque el daño es grave y no puede repararlo, la célula se sigue multiplicando en forma anómala sin poder parar esa producción. Consecuencia de ello, es el cáncer o cualquier otra enfermedad degenerativa de origen neurológico o metabólico

El ADN mitocondrial, localizado fuera del núcleo de las células, se hereda siempre por vía materna y es el responsable de la transmisión de enfermedades genéticas incurables que afectan especialmente a los órganos y tejidos con mayores necesidades energéticas como el cerebro, el corazón, el páncreas o los riñones.

Las disfunciones en el ADN mitocondrial que una persona pudiera heredar de su madre, si esta es portadora de alguna mutación en su genoma, podrían “incrementar el envejecimiento de los tejidos en el caso de que se combinen con otras disfunciones desarrolladas por otras causas”.

Cuando encontramos mutaciones en el ADNmt, observamos que son las causantes de enfermedades que producen principalmente discapacidad muscular, disminución mental, AVC periódicos, cegueras, sorderas, parálisis cerebral, insuficiencia cardiaca y convulsiones acumulativas.

Enfermedades crónicas, como las neurodegenerativas, la epilepsia, las enfermedades metabólicas y hasta el cáncer dependen en parte o totalmente del ADNmt.

Oorganización del genoma de la mitocondria.

Una de las particularidades de estos organelos es la de poseer un sistema genético propio con toda la maquinaria necesaria para su expresión, es decir, para replicar, transcribir y traducir la información genética que contiene.

ADNmt es una molécula circular compuesta por 16 569 pares de bases que contiene información para 37 genes: dos ácidos ribonucleicos ribosómicos (rRNA), componentes de los ribosomas específicos mitocondriales, 22 de transferencia (tRNA), que son capaces de leer todo el código genético.

El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano. La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros de la siguiente generación y así sucesivamente. Esto se debe al elevado número de moléculas de mtDNA que existe en los óvulos (entre 100 000 y 200 000 copias) en comparación con unos pocos cientos que hay en los espermatozoides.

Esto hace que tenga algunas características especiales: se afectan ambos sexos, pero los varones -enfermos o no- nunca transmiten la enfermedad, y sus descendientes (hijos o hijas) no son portadores; por otro lado, las mujeres afectadas transmiten la enfermedad a toda su descendencia, de forma que todas sus hijas tienen riesgo de transmitir y/o padecer la enfermedad, y todos sus hijos tienen riesgo de padecerla

El fenotipo de una línea celular puede variar durante la división celular debido a que las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas por lo que si en una célula coexisten dos poblaciones de mtDNA, una normal y otra mutada (heteroplasmia), a lo largo de las divisiones se podrán originar tres genotipos diferentes: homoplásmico para el DNA mitocondrial normal, homoplásmico para el DNA mutado y heteroplásmico. Por tanto, el fenotipo de una célula con heteroplasmia dependerá del porcentaje de DNA mutado que contenga. Si el número de moléculas de mtDNA dañado es relativamente bajo se produce una complementación con las moléculas de DNA normal y no se manifestará el defecto genético. Cuando el DNA mutado sobrepasa un umbral determinado se manifestará un fenotipo patogénico (efecto umbral), es decir, si la producción de ATP llega a estar por debajo de los mínimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos, debido a la producción defectuosa de proteínas

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