ADN mitocondrial humano: los papeles de la herencia y las mutaciones somáticas

El ADN mitocondrial humano: los papeles de la herencia y las mutaciones somáticas

departamento de neurología, Centro Médico de la Universidad de Columbia, 630 West 168 Street, Nueva York, Nueva York 10032, EE.UU.

Departamento de Genética y Desarrollo, el Centro Médico de la Universidad de Columbia, 701 West 168 Street, Nueva York, Nueva York 10032, EE.UU.

Resumen

las mutaciones en el genoma mitocondrial humano son conocidos por causar una matriz de diversos trastornos, la mayoría de los cuales están maternalmente heredado, y todos de los cuales están asociados con defectos en el metabolismo de la energía oxidativa. Es ahora que las mutaciones somáticas en el ADN mitocondrial (Adnmt) también están vinculados a otros rasgos complejos, incluyendo las enfermedades neurodegenerativas, el envejecimiento y el cáncer.

Aquí podemos discutir ideas sobre los roles de adnmt mutaciones en una amplia variedad de enfermedades, destacando las interesantes características genéticas del genoma mitocondrial y desafíos en el estudio de su contribución a la patogénesis.

Las mitocondrias -desde los mitos griegos (como hilo) y khondros (granos o gránulos) - bacteria son organelos tamaño encontrado en todas las células nucleadas. Ellos tienen una gran variedad de funciones, pero es justo decir que lo que los distingue es su papel en la producción de energía. Para reiterar un cliché tan utilizado, las mitocondrias son los 'gigantes' de la célula, porque generan más del 90% de una típica célula del ATP, que es la "moneda energética" de la célula. Las mitocondrias contienen su propio ADN (ADN mitocondrial (Adnmt), que está vinculado a su origen como endosymbionts eucariota1. A diferencia del ADN nuclear (Nadn), Adnmts están maternalmente heredado y están presentes en varias copias en cada célula; el número varía según las necesidades de cada bioenergético tejido concreto y puede variar a lo largo de tres órdenes de magnitud, dependiendo del tipo de célula2. Como tal, las enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el adnmt sigue las leyes de la genética de la población. Esta es una distinción crucial de enfermedades que siga la genética Mendeliana y subyace a muchos de los singulares, y a menudo desconcertantes, las características de estos trastornos.

En los últimos 25 años, la IDENTIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES DEL ADNMT patógena ha evolucionado en paralelo con los avances en las tecnologías de secuenciación y biología celular. El primer decenio se dedicó principalmente a la identificación de nuevas mutaciones patogénicas asociadas con diversos síndromes (recuadro 1) mediante técnicas de secuenciación estándar. Este esfuerzo, que ahora se basa en la secuenciación automatizada basada en microarrays y estrategias de secuenciación de alto rendimiento, fue ayudado enormemente por el uso de la tecnología cybrid (recuadro 2). A partir de 1995, las mutaciones en genes nucleares que afectan la fosforilación oxidativa (OXPHOS) función fueron identificados en una escalada de ritmo inicialmente sobre la base de análisis de enlace y, a continuación, en cartografía homozygosity monochromosomal transferir técnicas, estudios de complementación de genes y secuenciación de genes candidatos y, más recientemente, sobre la exploración completa del paciente a través de los genomas enteros- exome sequencing3. Estos estudios han revelado que los trastornos mitocondriales pueden ser el resultado de mutaciones no sólo en los genes que codifican las subunidades de los complejos OXPHOS sino también en

NIH-PA Autor MANUSCRITO manuscrito autor PA-NIH NIH-PA Autor manuscrito genes necesarios para su traducción y ensamblaje, para proporcionar el adecuado entorno de lípidos y de determinar las relaciones espaciales y temporales de los organelos subcelulares a su entorno ('mitodynamics'). Sin embargo, COMO LAS MUTACIONES DEL ADNMT ahora están vinculados a varios rasgos complejos, necesitamos mejorar nuestro entendimiento de la genética mitocondrial al mismo tiempo que aprender más sobre el genoma nuclear.

Recuadro 1

primaria de enfermedades relacionadas con el ADN mitocondrial de neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)

Este es el más común de ADN mitocondrial (Adnmt) relacionados con el trastorno, causando la pérdida de la visión central subaguda en adultos jóvenes, predominantemente hombres. Nohl homoplasmic generalmente se debe a mutaciones en uno de tres genes que codifican subunidades complejo I (m.

11778G→A en el NADH deshidrogenasa 4 (ND4), m.3460G→A en ND1 y m.14484T→C en ND6). Aunque las mutaciones son predominantemente homoplasmic, las células ganglionares de la retina se ven afectadas de forma selectiva. El marcado predominio de NOHL, en los hombres, lo cual no es atribuible a diferencias en la genética mitocondrial entre los sexos, se ha atribuido a la relativa abundancia de receptores de estrógeno120 y puede ser el primer ejemplo del papel de la epigenética en la expresión de las enfermedades relacionadas con el adnmt.

El síndrome de Leigh

Esta enfermedad es más común debido a que el ADN nuclear (Nadn) mutaciones que LAS MUTACIONES DEL ADNMT. Las mutaciones son más frecuentes en las subunidades del complejo I o en general los factores de complejo IV. A pesar de la sorprendente variedad de etiologías específicas, el síndrome de Leigh tiene características clínicas comunes (retraso del desarrollo o regresión, anomalías respiratorias, vómito recurrente, nistagmo, ataxia, distonía y muerte temprana) y cambios radiológicos característicos (lesiones simétricas bilaterales afectan principalmente a los ganglios basales y el tronco del encéfalo), un reflejo de los efectos devastadores de la escasez de energía eléctrica en el sistema nervioso en desarrollo.

Encefalomiotapia  mitocondrial, acidosis láctica y episodios stroke-like (MELAS)

es un trastorno multisistémico en que el cerebro, los músculos y el sistema endocrino son predominantemente involucradas y es a menudo mortal en la infancia o en la edad adulta joven121. Exclusivo de MELAS son transitorios episodios stroke-like homónima, que son más a menudo debido a los infartos en los lóbulos occipital y temporal y están asociados con la hemiplejía y la ceguera cortical. Aunque todavía no entiendo la causa, su aparición pone de relieve el hecho de que también es una angiopatía MELAS, por lo que es casi la única entre las enfermedades mitocondriales122. Aunque la mutación causal más común es m.3243A→G en tRNALeu(UUR), más de una docena de otras mutaciones han sido asociados con MELAS, afectando tanto a tRNA y codificación de genes de proteínas.

...