AGONISTAS Y ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

I. CATECOLAMINAS Y FÁRMACOS

SIMPATICOMIMÉTICOS

En su mayor parte, los efectos de las catecolaminas y de los simpaticomiméticos se pueden clasifi car en siete tipos amplios: 1) acción excitadora periférica en algunos tipos de músculo liso, como el de vasos sanguíneos que riegan piel, riñón y mucosas, y en las células glandulares, como las de glándulas salivales y sudoríparas; 2) acción inhibidora periférica sobre otros tipos de músculo liso, como el de la pared intestinal, el del árbol bronquial y el de los vasos sanguíneos que riegan al músculo estriado; 3) acción excitadora cardíaca, que se encarga del incremento de la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción del corazón; 4) acciones metabólicas, como aumento en la tasa de glucogenólisis en hígado y músculo, y liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo; 5) acciones endocrinas, como regulación (aumento o disminución) de las secreciones de insulina, renina y hormonas hipofisarias; 6) acciones sobre el sistema nervioso central (SNC), como estimulación respiratoria y, en el caso de algunos fármacos, aumento del estado de vigilia y de la actividad psicomotora y reducción del apetito, y por último, 7) acciones presinápticas que dan por resultado inhibición o facilitación de la descarga de neurotransmisores como noradrenalina y acetilcolina. Desde el punto de vista fisiológico, la acción inhibidora es más importante que la excitadora. En cuadros 6-1 y 6-8 se resumen muchas de estas acciones y los receptores que las median. No todos los simpaticomiméticos manifiestan en el mismo grado cada uno de los tipos de acción mencionados. Sin embargo, muchas de las diferencias en sus efectos son sólo cuantitativas, y serían innecesariamente repetitivas las descripciones de los efectos de cada compuesto. Por tanto, se describen en detalle las propiedades farmacológicas de estos fármacos como clase, con respecto al agente prototípico, adrenalina. La apreciación de las propiedades farmacológicas de las sustancias que se describen en este capítulo depende, en grado crítico, de los conocimientos acerca de la clasificación, distribución y mecanismo de acción de los diversos subtipos de receptores adrenérgicos (α, β) (véanse fi g. 10-1 y cap. 6).

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS

La clasificación de las catecolaminas y de los fármacos simpaticomiméticos incluye a todos los de acciones directa, indirecta o mixta (fi g. 10-2). Los simpaticomiméticos de acción directa ejercen su actividad de manera directa en uno o más de los receptores adrenérgicos; también puede mostrar

extraordinaria selectividad por un tipo específico de receptor (como el caso de la fenilefrina por el receptor α1, y la terbutalina por el receptor β2) o poseer mínima o nula selectividad y actuar en varios tipos de receptores (como sería el caso de la adrenalina que actúa en los receptores α1, α2, β1, β2 y β3; la noradrenalina por los receptores α1, α2 y β1). Los fármacos de acción indirecta mejoran la disponibilidad de la noradrenalina o la adrenalina para estimular a los receptores adrenérgicos, objetivo que se logra en varias formas: 1) al liberar o desplazar a la noradrenalina de las varicosidades de nervios simpáticos; 2) al bloquear el transporte de la noradrenalina al interior de las neuronas simpáticas (como el caso de la cocaína), o 3) al bloquear las enzimas metabolizantes como la monoaminooxidasa (MAO) (p. ej., pargilina) o la catecol-O-metiltransferasa (COMT) (como el entacapone). Se conocen como simpaticomiméticos de acción mixta a aquellos que de manera indirecta liberan noradrenalina y que

en forma directa activan los receptores (como la efedrina o la dopamina). En la fi gura 10-2 se incluyen los fármacos prototípicos de los mecanismos comentados. La clasificación anterior es cómoda, pero quizá exista un “continuo” de actividad desde los productos que tienen predominantemente acción directa, a los que la tienen de manera indirecta. De esta manera, la clasificación anterior es relativa y no absoluta.

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Una característica de los simpaticomiméticos de acción directa es que sus respuestas no disminuyen con la administración previa de fármacos como reserpina o guanetidina, que agotan la reserva de noradrenalina de las neuronas simpáticas. Una vez que se agota el transmisor, las acciones de los simpaticomiméticos de acción directa en realidad pueden aumentar, porque la pérdida del neurotransmisor induce cambios compensatorios que “plusregulan” (aumentan) el número de receptores o intensifican la vía de envío de señales. A diferencia de ello, la administración previa de reserpina o guanetidina anula las respuestas de los simpaticomiméticos de acción indirecta (como anfetamina o tiramina). El signo característico de los fármacos de acción mixta es que sus efectos disminuyen, pero no desaparecen con la administración previa de reserpina o guanetidina.

Las acciones de la noradrenalina son más intensas en el caso de los receptores α y β 1 que con los receptores β 2, y por ello muchas sustancias no catecolamínicas que liberan adrenalina ejercen predominantemente efectos mediados por receptor α y cardíacos. Sin embargo, algunos productos no catecolamínicos que ejercen efectos directos e indirectos sobre los receptores adrenérgicos poseen notable actividad en β 2 y se utilizan en seres humanos para obtener tales efectos. Sobre tal base, la efedrina, a pesar de que depende de la liberación de la noradrenalina para que se produzcan algunos de sus efectos, alivia el broncoespasmo por su actividad de los receptores β 2 en el músculo de fibra lisa de bronquios, efecto que no se observa con la noradrenalina. Además, algunas sustancias no catecolamínicas (como la fenilefrina) actúan de manera predominante y directa en las células “destinatarias” o específicas. Por tal motivo, es imposible anticipar con exactitud los efectos de los fármacos no catecolamínicos, si se usa como base solamente su capacidad de originar liberación de noradrenalina.

Propiedades químicas y relaciones entre estructura y actividad de las aminas simpaticomiméticas. La feniletilamina β (cuadro 10-1) se puede considerar como el compuesto originario de las aminas simpaticomiméticas y consiste en un anillo de benceno y una cadena lateral de etilamina. La estructura permite que se efectúen sustituciones en el anillo aromático, los átomos de carbono α y β, y el grupo aminoterminal, para producir diversos compuestos con actividad simpaticomimética. Noradrenalina, adrenalina, dopamina, isoproterenol y algunos otros compuestos tienen grupos hidroxilo sustitutivos en las posiciones 3 y 4 del anillo de benceno. Como el o-dihidroxibenceno se llama también catecol, las aminas simpaticomiméticas con estas sustituciones hidroxílicas en el anillo aromático se denominan catecolaminas. Son muchos los simpaticomiméticos de acción directa que influyen en los receptores α y β, pero entre los diversos medicamentos las tasas

de actividad varían en un espectro continuo desde actividad α predominante (fenilefrina) hasta actividad β predominante (isoproterenol). A pesar de la multiplicidad de los sitios de acción de las aminas simpaticomiméticas, es posible efectuar diversas generalizaciones (cuadro 10-1).

Separación del anillo aromático y el grupo amino. Con mucho, la mayor actividad simpaticomimética se produce cuando dos átomos de carbono separan al anillo del grupo amino. Esta regla se aplica, con pocas excepciones, a todos los tipos de acción.

Sustitución en el grupo amino. Los efectos de la sustitución amino son más notables en las acciones de las catecolaminas sobre los receptores α y β. El incremento en el tamaño del sustitutivo alquilo incrementa la actividad del receptor β (p. ej., isoproterenol). En general, la noradrenalina tiene una actividad β 2 bastante débil; ésta se incrementa en gran medida en la adrenalina por la adición de un grupo metilo. Una excepción notable es la fenilefrina, que tiene un sustitutivo N-metilo pero es un agonista selectivo α. Los compuestos selectivos β 2 requieren un gran sustitutivo amino, pero dependen de otras sustituciones para definir su selectividad por los receptores adrenérgicos β 2 más que por los β 1. En general, cuanto más pequeña es la sustitución en el grupo amino, tanto mayor es la selectividad por la actividad α, aunque la Nmetilación incrementa la potencia de las aminas primarias. Por tanto, la actividad α es máxima en el caso de la adrenalina, menor en el caso de la noradrenalina y casi nula en el del isoproterenol.

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