ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatorydrug) son fármacos que se utilizan para tratar la inflamación, el dolor y la fiebre. La mayor parte de los NSAID habituales que se comercializan en la actualidad actúan inhibiendo las enzimas prostaglandinas G/H sintasas que se conocen como las ciclooxigenasas (COX). Los NSAID se agrupan según sus características químicas tradicionalmente. Tras el descubrimiento de los inhibidores selectivos de la COX-2, surgió la clasificación en NSAID tradicionales, que inhiben tanto la COX-1 como la COX-2, y los NSAID selectivos de la COX-2.

Aspectos químicos:Los NSAID son un grupo químicamente heterogéneo de compuestos, comparten determinadas acciones terapéuticas y efectos adversos. La clase comprende derivados del ácido salicílico (ácido acetilsalicílico, diflusinal), ácido propiónico (naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno) ácido acético (indometacina, etodolaco, diclofenaco, ketorolaco) ácido enolico (piroxicam, fenilbutazona), ácido fenamico (ácido mefenámico, ácido meclofenámico), alcalonas (nabumetona) y compuestos diarilheterociclicos (celecoxib, valdecoxib, rofecoxid, etorocoxib)

Los compuestos en general se absorben bien por vía oral, se unen en alto grado a las proteínas plasmáticas y son excretados mediante filtración glomerular o secreción tubular. También se acumulan en zonas de inflamación, donde el pH es más bajo.

Mecanismo de acción

Inhibición de la ciclooxigenasa: Los principales efectos terapéuticos de los NSAID se derivan de su capacidad para inhibir la producción de prostaglandina (PG). La primera enzima en la vía sintética de la PG es la COX, esta enzima convierte a AA en los productos intermediarios inestables PGG₂ y PGH₂ y conduce a la producción de prostanoides, tromboxano (TxA₂) y diversas PG.

Hay dos formas de COX, COX-1 y COX-2. La COX-1, que se expresa de manera inespecífica en la mayor parte de las células, es la fuente dominante de prostanoides para las funciones orgánicas, como la citoprotección epitelial gástrica y la hemostasia. La COX-2, activada por las citocinas, las fuerzas de cizallamiento y los factores que favorecen tumores, es la fuente más importante de formación de prostanoides en la inflamación y tal vez en el cáncer.

Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por el ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico modifica de manera covalente la COX-1 y la COX-2, inhibiendo en forma irreversible la actividad de la COX. La duración del efecto de los NSAID diferentes al ácido acetilsalicílico, que inhibe los lugares activos de las enzimas COX en forma competitiva, se relaciona con la cronología de la farmacocinética del fármaco.

Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa-2: La aplicación terapéutica de los NSAID tradicionales es limitada por su escasa tolerabilidad digestiva. Tras el descubrimiento de la COX-2, se propuso que la COX-1 expresada en forma inespecífica era la fuente predominante de las PG citoprotectoras formadas por el epitelio del tubo digestivo. Por consiguiente, se desarrollaron inhibidores selectivos de la COX-2 basándose en la hipótesis de que brindarían una eficiencia similar a NSAID tradicionales con una mejor tolerabilidad digestiva.

Absorción, distribución y eliminación

Absorción:La mayor parte de los NSAID se absorben con rapidez después de su ingestión y las concentraciones plasmáticas máximas por lo general se alcanzan al cabo de 2 a 3 h. Se dispone de escasa información con respecto a la biodisponibilidad oral absoluta de muchos NSAID, ya que a menudo no se cuenta con soluciones adecuadas para la administración intravenosa.

Distribución:La mayor parte de los NSAID se unen en forma extensa a la proteínas plasmáticas (95 a 99%), por lo general la albumina. Esta unión depende la concentración y es saturable e concentración altas. La mayor parte de los NSAID tienen una amplia distribución en todo el cuerpo y penetran con facilidad las articulaciones artríticas lo que genera concentraciones en el líquido sinovial del orden la mitad de la concentración plasmática (ibuprofeno, naproxeno, piroxicam). La mayor parte de los NSAID alcanzan concentraciones suficientes en el SNC para tener un efecto analgésico central.

Eliminación:La semivida plasmática varía entre los NSAID. La transformación hepática y la excreción renal es la principal vía de eliminación de la mayor parte de los NSAID, las vías de eliminación implican oxidación o la hidroxilación. Raras veces otros NSAID también se complican con hepatotoxicidad (diclofenaco y lumiracoxib). Los NSAID por lo general no son eliminados mediante hemodiálisis debido a su considerable unión a la proteína plasmática.

Aplicaciones terapéuticas

Inflamación: Los NSAID tienen su principal aplicación clínica como antiinflamatorios (excepto el paracetamol) en el tratamiento de los trastornos musculoesqueléticos, como artritis reumatoide y artrosis.

Dolor:Cuando se emplea como analgésicos, estos fármacos por lo general son eficaces contra el dolor de intensidad baja moderada, por ejemplo el dolor dental. Son muy eficaces cuando la inflamación ha producido sensibilización periférica o central de la percepción del dolor. Los NSAID se consideran como primera opción para tratar las crisis de migrañas.

Fiebre:El tratamiento antipirético se reserva para los pacientes en quienes la fiebre en si puede ser nociva o para los que experimentan alivio considerable cuando se reduce la fiebre.

Sistema circulatorio fetal:La indometacina, el ibuprofeno y otros NSAID tradicionales se han administrados en recién nacidos para cerrar el conducto que no tiene permeabilidad apropiada.

Cardioprotección:La ingestión del ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangría. Solo una dosis de 325 mg de ácido acetilsalicílico casi duplica el tiempo de sangría medio de personas normales durante cuatro a siete días. Este efecto se debe a la acetilación irreversible de la COX de las plaquetas y la inhibición consiguiente de la función plaquetaria hasta que cantidades suficientes de nuevas plaquetas no modificadas se liberan los megacariocitos.

Efectos secundarios del tratamiento con NSAID

Tubo digestivo: los síntomas más frecuentes relacionados con estos fármacos son:Anorexia, nauseas, dispepsia, dolor abdominal y diarrea.

A veces estos síntomas guardan relación con el desencadenamiento de ulceras gástricas o intestinales, las cuales se estima que ocurren en 15-30% de las personas que los usan con regularidad.El riesgo aumenta más en caso de infección por helicobacter pylori, consumo intenso de alcohol y otros factores de riesgo para la lesión de la mucosa.

Todos los inhibidores selectivos de la COX-2 son menos propensos a provocar ulceras gástricas visualizadas en la exploración endoscópica que dosis igualmente eficaces de NSAID tradicionales. La administración simultanea del análogo de la PGE1, misoprostol o de inhibidores de la bomba de protones junto con los NSAID puede ayudar a prevenir la ulceración duodenal y gástrica.

Cardiovascular: Los estudios comparativos con placeborevelaron un incremento de la frecuencia de infarto del miocardio, apoplejía y trombosis.

Las autoridades de salud en Estados Unidos, La UniónEuropea y Australia han concluido que todos los NSAID tienen el potencial de aumentar el riesgo de infarto de miocardio y apoplejía.

Presión arterial y efectos secundarios renales y renovasculres:Los NSAID tienen escaso efecto sobre la función renal o la PA en personas normales. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, nefropatía crónica e hipovolemia, la formación de prostaglandinas se vuelve decisiva en los sistemas de modelos y en el ser humano. Los NSAID se asocian a la perdida de la inhibición de la reabsorción de cloruro y la acción de la hormona antidiurética desencadenada por prostaglandinas, lo cual lleva a la retención de sal y agua.

Embarazo y lactancia: Algunos NSAID sobre todo la indometacina, se han utilizado para el tratamiento de trabajo de parto prematuro, indicación no aprobada por la FDA. Este empleo conlleva el cierre del conducto arterioso y alteraciones de la circulación fetal in útero, sobre todos en los fetos de más de 32semanas de edad gestacional.

Hipersensibilidad:Determinadas personas muestran hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y a los NSAID, según se manifiesta por los síntomas que fluctúan desde la rinitis vasomotora, la urticaria generalizada y el asma bronquial hasta el edema laríngeo, la bronco constricción, la rubefacción, la hipotensión y el choque.

Síndrome de reye:Debido a la posible relación con este síndrome el ácido acetilsalicílico y otros salicilatos están contraindicados en niños y en adultos jóvenes <20 años de edad con fiebre relacionada con enfermedades víricas.

Interacciones farmacológicas

Los NSAID puedan atenuar la eficacia de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los cortico esteroides y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden incrementar la frecuencia o la gravedad de las complicaciones en el tubo digestivo cuando se combinan con los NSAID. Los NSAID aumentan el riesgo de hemorragia en los individuos que reciben warfarina.

PROPIEDADES ESPECÍFICAS DE NSAID INDIVIDUALES

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y OTROS SALICILATOS

Pese al advenimiento de muchos nuevos fármacos, el ácido acetilsalicílico todavía es el analgésico, antipirético y antiinflamatorio más utilizado y es la norma de

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