ARTRITIS REUMATOIDE

OBJETIVOS

- Establecer una breve reseña y conceptuar la enfermedad y los puntos principales y haciendo verdadero hincapié en el tratamiento de la misma

- Comprender los efectos farmacológicos de varios agentes en la artritis reumatoide.

- Conocer las nuevas drogas que surgen para la artritis reumatoide, y sus efectos adversos

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INTRODUCCIÓN

La Artritis Reumatoide es una enfermedad inflamatoria, crónica, autoinmune y sistémica, de etiología desconocida, cuyo principal órgano blanco es la membrana sinovial de las articulaciones lo que lleva progresivamente a distintos grados de invalidez. Tiene distribución mundial. La prevalencia es del 0,8% con una variación del 0,3 % al 2,1 % (según Harrison). Su incidencia varía en diferentes poblaciones entre 0,2 a 0,4 por mil personas por año y tiende a aumentar con la edad. Es más frecuente en mujeres que en hombres, con una relación de 2-3. Esta diferencia entre sexos disminuye a edades más avanzadas. La edad de inicio es a los 40 años ± 10 años (25-50 años, aunque puede comenzar a cualquier edad).

Aproximadamente el 10% de los enfermos de AR tiene un familiar de primer grado que sufre la enfermedad. Los gemelos monocigotos tienen una concordancia cuatro veces mayor que los dicigotos (igual riesgo que los hermanos no gemelos); pero en los gemelos monocigotos solo hay una concordancia del 15 al 20% lo que indica que hay otros factores aparte de los genéticos que desempeñan un papel etiopatogénico importante.

La severidad del compromiso articular es variable, pero por lo general es progresivo y ocasiona diferentes grados de incapacidad, deformidad y destrucción articular.3 Los pacientes sufren daño con dolor y limitación en la función articular, pueden presentar manifestaciones extra-articulares y su expectativa de vida está acortada. No hay un tratamiento curativo conocido para la AR.

El impacto económico y social es muy grande, ya que el 50% de los pacientes están severamente discapacitados a los 10 años de la enfermedad.

Hasta hoy no se ha encontrado ningún agente terapéutico simple que resulte universalmente efectivo para la artritis reumatoide por lo que se ha convertido en una regla aplicar un régimen de combinación de drogas. Recientemente se han introducido varios agentes nuevos con mecanismos únicos de acción y se ha descubierto que producen diferentes grados de beneficio clínico. Entre estos agentes están: los antagonistas de los folatos y de la purina, los agentes alquilantes y antipiridaminas. Tanto el anticuerpo monoclonal quimérico factor de necrosis tumoral alfa, como la interleukina-1 recombinante humana antagonista- del receptor, esperan por su aprobación para uso general, pero ya han sido sometidos a considerable estudio.

DESARROLLO

Etiopatogenia:

Se ha reconocido por años la agregación familiar, no obstante, no se conoce el mecanismo preciso mediante el cual el sistema mayor de histocompatibilidad (MHC) induce susceptibilidad a AR. Sin embargo se sabe el papel de algunos genes del locus DR. Así se demostró que hasta un 70% de los pacientes con AR clásica o definida expresan HLADR4. Los pacientes homocigotos para el DR4 tienen manifestaciones clínicas mas severas y generalmente son seropositivos para el Factor Reumatoide (FR). Otros antígenos del MHC, especialmente del locus DP y DQ, también se han asociado a la enfermedad.

Los factores de riesgo genético no explican la totalidad de la incidencia, lo que sugiere la participación de agentes ambientales y/o infecciosos. Un huésped susceptible genéticamente puede desarrollar una sinovitis crónica al ponerse en contacto con antígenos bacterianos o virales. Se inicia una respuesta inmune contra éstos, la cual se vuelve permanente por reacción cruzada con antígenos similares del huésped, ocasionando pérdida de la tolerancia inmunológica normal y autoinmunidad crónica y destructiva.

El proceso por el cual el agente infeccioso podría desencadenar una artritis crónica podría ser: la infección persistente de las estructuras articulares o la retención de los productos microbianos en los tejidos sinoviales que generaría una respuesta inflamatoria crónica; que los microorganismos o la respuesta a ellos indujera una reacción inmunitaria contra componentes de la articulación, alterando su integridad y desenmascarando los péptidos antigénicos (reactividad frente al colágeno tipo II y proteínas del shock térmico); otra se basa en que el agente saturaría al huésped de determinantes con reacción cruzada, expresados en la superficie articular como consecuencia de la similitud molecular; los productos de los microorganismos infecciosos podrían inducir también la enfermedad; y la posible importancia de los superantígenos producidos por Estafilococo, Estreptococo y M. Arthritidis que son proteínas con capacidad de unión a las moléculas de HLADR.

De los factores ambientales posiblemente implicados, el único que se ha demostrado claramente asociado es el consumo de cigarrillos.

Patogénesis:

En la patogenia de la AR se sobreponen dos tipos de fenómenos: Uno que lleva a la inflamación articular, probablemente mediado por linfocitos T y otro que lleva a la destrucción articular, donde vasos de neoformación, células sinoviales, células tipo fibroblastos y macrófagos, constituyen el tejido de granulación que destruirá al cartílago y al hueso.

El primer hecho patológico en la AR es la generación de nuevos vasos sanguíneos sinoviales. Esto se acompaña de trasudación de líquido y migración de linfocitos a la membrana sinovial y de polimorfonucleares al líquido sinovial, fenómenos mediados por la expresión de moléculas de adhesión específicas. Esto produce múltiples efectos que lleva a la organización de la sinovial en un tejido invasor, llamado pannus, que puede degradar cartílago y hueso. La sinovial reumatoide tiene muchas características de un tumor que invade localmente, pero nunca deja de responder a factores antiproliferativos o antiinflamatorios ni da metástasis.

En la etapa inicial de la enfermedad, los linfocitos T son activados por un antígeno o antígenos actualmente desconocidos. Se supone que en esta etapa se inicia la información que llevará a la amplificación de la respuesta inmune, el reclutamiento de mononucleares, la transformación de linfocitos B en células productoras de anticuerpos, liberación de citoquinas, formación de complejos inmunes, activación del complemento, quimiotaxis, llegada de polimorfonucleares, fagocitosis, liberación de enzimas lisosomales y radicales libres, todo lo cual contribuye a la génesis del proceso inflamatorio.

Por otro lado, la activación de macrófagos lleva a la liberación de potentes citoquinas proinflamatorias, como la interleukina 1 (Il-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), que inducen la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y la activación de metaloproteinasas. Esto favorece el reclutamiento celular y la destrucción tisular.

El papel que los linfocitos T tienen en la patogenia de la AR parece avalado por la relación entre el antígeno de histocompatibilidad de clase II, el HLA-DR4 y la enfermedad. Estos antígenos presentan péptidos a los linfocitos T CD4. Se ha descrito una asociación de intensidad variable entre estos antígenos, en particular entre una secuencia de 4 aminoácidos conocido como "el epítope compartido", ubicados en la cadena b de ellos en un sector que está en contacto estrecho con el péptido que se presenta y con el receptor del linfocito T; la asociación de esta secuencia de "epitope compartido" es con las formas clínicas de mayor gravedad de la AR. Sin embargo, las citoquinas derivadas de los linfocitos T, el Interferón g y la Il-2, son extraordinariamente escasas en la membrana sinovial reumatoídea y la expansión clonal de los linfocitos en la sinovial ha sido controvertida. Esto ha hecho pensar que bastan pocos linfocitos T para iniciar y mantener una respuesta inmune, o que otras citoquinas o que las relaciones intercelulares o ambos son suficientes para amplificar este mecanismo.

La destrucción tisular lleva a la aparición de neoantígenos, como el colágeno tipo II, constituyente principal del cartílago articular, lo que contribuye a la cronicidad de la inflamación. La enorme infiltración de linfocitos de la sinovial, podría corresponder al reclutamiento celular estimulado por la aparición de nuevos antígenos, lo que explicaría las dificultades en encontrar expansión oligoclonal de los linfocitos T, ya que habría muchos antígenos estimulando la proliferación de ellos.

La infiltración linfocitaria y la formación de centros germinales que hacen de la sinovial casi un órgano linfoide secundario, apoyan la idea de la naturaleza autoinmune de esta enfermedad.

Uno de los autoanticuerpos más característicos, aunque no exclusivo de la AR, es el factor reumatoide (FR), sintetizado en parte en la sinovial, que aparece también en el suero. Los Factores Reumatoídeos son anticuerpos habitualmente del tipo de la inmunoglobulina M (IgM), dirigidos contra el fragmento Fc de la inmunoglobulina G (IgG), la que por razones no bien precisadas se hace antigénica. La IgM es un potente activador del Complemento a partir de lo cual se generaría la actividad biológica proinflamatoria característica de los FR. Los FR no son todos IgM, hay algunos que son IgG, IgA e IgE. Estos no se detectan con los exámenes habituales que se usan en clínica.

Otros autoanticuerpos que se detectan por inmunofluorescencia indirecta son los anticuerpos antinucleares (AAN) hasta en el 30 a 40% de los pacientes a titulos bajos, el factor antiperinuclear

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