Análisis Inferencial De Las Potencialidades De Promoción De Absorción De Una Familia De 1-O-alquil Gliceroles

Análisis inferencial de las potencialidades de promoción de absorción de una familia de 1-O-alquil gliceroles

Inferable analysis related to promotion of the absorption potentialities from 1-O-alkyl glycerol family

Miguel Francisco Bilbao DíazI; Yadira Peña ProenzaII; Maydel Gutierrez BuenoII; Miguel Ángel Cabrera PérezIII; Jorge Ducongé SolerIV; Gilda María Linares CuéllarV; Eduardo Manuel Fernández-SánchezVI; Yolanda Cristina Valdés RodríguezVII

I Máster en Farmacia Clínica. Asistente. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.

II Licenciada en Ciencias Farmacêuticas. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.

III Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Titular. Centro de Bioactivos Químicos de la Universidad Central Marta Abreu de Las Villas. Las Villas, Cuba.

IV Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Asistente. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.

V Máster en Farmacologia. Asistente. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.

VI Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Consultante. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.

VII Doctora en Ciencias Biológicas. Profesor Consultante. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.

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RESUMEN

La interrelación entre las propiedades físico-químicas y la biodisponibilidad de una familia de 1-O-alquil gliceroles son discutidas, se han utilizado como compuestos de referencia, moléculas que presentan una analogía estructural-funcional con estos compuestos, los cuales han sido reconocidos como agentes promotores clase I, de alta capacidad. El enfoque TOPS-MODE (ModesLab) fue utilizado para estimar los momentos espectrales, con diferentes ponderaciones, como descriptores de las propiedades físico-químicas más relevantes utilizadas en los modelos predictivos de permeabilidad intestinal obtenidos, e interpretar estos en términos de contribución de grupos funcionales de los 1-O-alquil gliceroles. A partir de este análisis se establecieron interpretaciones de tipo inferencial sobre las reales potencialidades teóricas de esta familia para su evaluación perspectiva como agentes promotores de absorción clase I. Este enfoque de tamizaje in sílico asistido por computadora permitió postular que los 1-O-alquil gliceroles, en particular el 1-O-hexadecil glicerol y 1-O-octadecil glicerol, son excelentes candidatos para demostrar su elevada capacidad promotora en estudios in vivo, los que han alcanzado altos niveles porcentuales de biodisponibilidad (> 90 %). Se concluye, según análisis por discriminante, que todos los miembros de la familia presentaron potencialidades para la absorción gastrointestinal.

Palabras clave: 1-O-alquil gliceroles, promotores de absorción, biodisponibilidad.

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ABSTRACT

The interrelation among the physical-chemical properties and the bioavailability of a 1-O-alkyl glycerol family is discussed. As reference compounds we used molecules presenting a structural-functional similarity with these compounds, which have been recognized as class I high quality promoting agents. TOPS-MODE approach (ModesLab) was used to estimate spectral moments with different weighing as descriptors of the more relevant physical-chemical properties used in the achieved predictive models of intestinal permeability, and its interpretation in terms of contribution of 1-O-alkyl glycerols functional groups of. From this analysis we established inferred interpretations on the theoretical potentials of this family for its prospective evaluation as promoting agents of class I absorption. This computer-assisted in silico screening approach allowed us to call for that 1-O-alkin glycerols, particularly in the 1-O-hexadecyl glycerol, and 1-O-octadecil glycerol, are excellent candidates to demonstrate its high promotion capacity according to in vivo studies, which have gained percentage high levels of bioavailability (> 90 ). We conclude that according a discriminating analysis, all family members had potentials for gastrointestinal absorption.

Key words: 1-O-alkyl glycerol, absorption promoters, bioavailability.

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INTRODUCCIÓN

La administración oral es la vía más natural y por lo tanto, la ruta de aplicación preferida para la mayoría de los agentes terapéuticos orientados a una acción sistémica. Cuando el fármaco es administrado por esta vía, son varios los factores que pueden influir en su paso a la circulación sistémica para la obtención de un efecto terapéutico óptimo. Dentro de estos se destacan factores físico-químicos del fármaco y los biológicos.1

Entre los factores físico-químicos que pueden limitar la absorción de los fármacos, tienen una función primordial la solubilidad, la polaridad, el grado de ionización, el tamaño de partícula, además de las propiedades lipofílicas e hidrofílicas, descritas por el coeficiente de partición (Log P), que determinan si el fármaco experimenta una difusión pasiva a través del tracto gastrointestinal o de sus membranas biológicas.2

Para incrementar la permeabilidad de la membrana se utilizan excipientes que se conocen con el nombre de promotores de absorción, los cuales van a ser toda sustancia que favorezca la deposición sistémica de un fármaco que en condiciones normales es pobremente absorbido, y pueda actuar por diferentes mecanismos. Un buen promotor de la absorción debe ser potente, de rápida reactividad y recobrado, y no ser tóxico.

En 1993, Fernández3 demostró la capacidad como promotor de absorción de una mezcla de 1-O-alquil gliceroles, con diferentes longitudes de cadena (16 y 18 átomos de carbono), aislados de una especie marina de gorgonias.4

Estos compuestos constituyen una familia de éteres lipídicos (EL) ya que presentan el grupo 1-O-alquilo en la posición sn-1 del glicerol, al cual se le atribuyen diversos efectos biológicos.5 La cadena alquílica responsable de estos efectos está formada por 8, 10, 12, 16 y 18 átomos de carbono.

En la actualidad, la implementación de modelos teóricos capaces de predecir las propiedades absortivas de compuestos, constituye una poderosa herramienta para el desarrollo farmacéutico, ya que propicia un tamizaje masivo sin la necesidad de sintetizarlos físicamente. Estos son los llamados modelos in sílico y su fundamento consiste en el análisis de las características físico-químico-estructurales de moléculas, mediante modelos computacionales. Con esto se logra identificar, tempranamente, las estructuras químicas que aseguren una alta permeabilidad o al menos promuevan eficientemente la absorción de otros fármacos.6

Tomando en consideración el interés de estos compuestos, no asociados a mezclas, como posibles promotores de absorción y la posibilidad de utilizar descriptores de las propiedades físico-químicas de éstos, mediante un enfoque topológico, este trabajo se propone como objetivo estudiar las potencialidades promotoras de absorción de una familia de 1-O-alquil gliceroles, con la utilización de un método in sílico.

MÉTODOS

Para el estudio de la biodisponibilidad de los 1-O-alquil gliceroles, a partir de sus características físico-químicas, se utilizaron cada una de las estructuras químicas de esta familia de compuestos y promotores de absorción.7

Aproximación TOPS-MODE

La aproximación TOPS-MODE (diseño con algoritmo molecular subestructural topológico)8 se basó en el cálculo de los momentos espectrales totales (mi) para las estructuras globales de cada uno de los 1-O-alquil gliceroles, mediante el software ModesLab®, con diferentes ponderaciones como descriptores de las propiedades físico-químicas más relevantes utilizadas en los modelos predictivos de permeabilidad intestinal: hidrofobicidad (m1-H), el peso molecular (m1-AM) y el área superficial polar (m1-PA).

Análisis discriminante lineal

Se obtuvo una función capaz de predecir los valores de absorción intestinal en humanos (AIH), se desarrollaron dos funciones discriminantes, a través del análisis discriminante lineal (ADL), que permitieron la clasificación de las moléculas con valores altos, moderados y bajos de esta propiedad.

Las ecuaciones fueron las siguientes:

AIHbajo= - 10,681 + 0,096 m1-AP - 0,0006 m0m1-AP

N= 89 l= 0,479 D2= 6,59 F (2,86)= 46,76

AIHalto= 3,629 -1,308 m1-H - 0,125 m1-PA + 0,041 m1-MA - 0,001 m2-MA + 0,033 m0m1-H + 0,003m0m1-AP- 0,011 m0m0-AP

N= 89 l= 0,640 D2= 2,20 F (7, 81)= 6,50

donde:

m0: número de átomos de la estructura.

m0-AP: número de átomos de la estructura sin considerar los hidrógenos, ponderado con área superficial polar.

m1-H: momento espectral de orden uno, ponderado por hidrofobicidad.

m1-MA: momento espectral de orden uno, ponderado por masa atómica.

m1-AP: momento espectral de orden uno, ponderado por área superficial polar.

m2-MA: momento espectral de orden dos, ponderado con masa atómica.

El criterio de clasificación para la función discriminante fue seleccionado, de acuerdo a lo planteado por otros autores,9 si el compuesto tiene una absorción intestinal en humanos mayor del 90 % es un compuesto bien absorbido (alta AIH), si el valor está entre 90 y 30 %, el compuesto se absorbe de forma moderada y si es menor del 30 %, entonces es de baja AIH.

La

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