Asma Neutrofílica, un fenotipo para tener en cuenta

El asma neutrofílica: un fenotipo para tener en cuenta

El asma es una enfermedad común que afecta a 300 millones de personas en todo el mundo, caracterizada por una limitación del flujo espiratorio de aire e inflamación crónica; que tradicionalmente se considero como la enfermedad Th2 distintiva de la vía aérea, sin embargo ahora se sabe que cierta inflamación asmática es neutrofílica, eosinofílica, de células innatas linfoides de tipo 2, etc.(1,2). Esta es categorizada en diferentes fenotipos y endotipos de acuerdo con diferentes características clínicas y mecanismos patológicos. Generalmente se clasifica en cuatro fenotipos: eosinofílica, neutrofílica, granulocítica mixta y paucicelular, a partir del conteo celular en esputo, lavado broncoalveolar o sangre periférica(2). El asma se ve cada vez más como un síndrome en lugar de una enfermedad(1).

La heterogeneidad de la patología subyacente del asma se ha postulado desde hace muchos años, sin embargo, el concepto de que la inflamación neutrofílica representa una forma distinta patológicamente y clínicamente del asma se ha establecido recientemente, a pesar de ser cuestionada por algunas fuentes debido a cambios en el fenotipo a través del tiempo (3) y la relación que existe entre el uso de glucocorticoides y su efecto antiapoptótico en neutrófilos(4),el concepto ha encontrado el respaldo en estudios realizados en pacientes asmáticos con presencia de inflamación neutrofílica sin previo tratamiento de corticoesteroides y tratados solo con agonistas β2 inhalados(5), además de estudios con asma grave resistentes a corticoesteroides que mantuvieron los niveles altos de neutrófilos en esputo durante un año; por lo tanto el asma neutrofílica es un fenotipo constante, al menos en un subgrupo de pacientes. (6).

La inflamación neutrofílica(inflamación rica en neutrófilos impulsada por células Th17) se presenta en pacientes con asma grave que son relativamente resistentes a la terapia con corticoesteroides (1,6) y que cursan con obstrucciones menos reversibles de las vías respiratorias, además posee un predominio de neutrófilos con ausencia de citocinas Th2 y un entorno mixto de citocinas Th1 y Th17(1), esto se debe a las diferentes respuestas del epitelio y  células inmunes del aparato respiratorio a diversas sustancias irritantes de carácter  no alérgeno o aeroalérgenos e incluso a algunas infecciones.

Algunas sustancias irritantes no alérgenos inducen neutrofilia como: ozono, material particulado atmosférico (como partículas de Diesel), endotoxinas, humo de cigarrillo e irritantes ocupacionales. Sobre todo, el material particulado (MP) y el humo de cigarrillo(HC) se han relacionado en modificaciones de la vía aérea para que la respuesta sea mas severa o pro-alergénica, desencadenando una mejora de la expresión de los TLR. El MP también estimula las células epiteliales de las de las vías respiratorias humanas para producir IL-8 de manera dependiente de TLR2. Asimismo, en ciertos tipos de asma como la atópica, en exposición al ozono, los macrófagos de las vías aéreas aumentan la expresión del TLR-4 concomitante con el aumento del número de neutrófilos y la producción de IL-8, IL-6 e IL-1β. Sigue desconocido que componente de los contaminantes inducen la respuesta TLR y que segundos mensajeros están involucrados (6)

Por otra parte, varios aeroalérgenos con actividad proteasa (como las serin-proteasas de las especies de Penicillium y Polen de hierba Timothy) pueden inducir respuestas alérgicas y respuesta inmune innata con reclutamiento de neutrófilos en el proceso de desarrollo del asma, además células del epitelio respiratorio en asma grave liberan múltiples citocinas incluidas IL-8. El polen, la caspa de gato y antígenos del acaro del polvo reclutan neutrófilos vía TLR 4 y MD2. Estos hallazgos apoyan firmemente el hecho de que la activación de la respuesta inmune innata ocurre en pacientes con asma neutrofílica(6). La razón de los diferentes fenotipos inflamatorias (eosinófilos o neutrófilos) en la exposición a los mismos factores desencadenantes es todavía desconocida; las diferentes manifestaciones pueden ser atribuidas a diferencias genéticas individuales, la intensidad de los factores desencadenantes u otros factores aun por estudiarse(6).

La activación de los TLR induce un cambio hacia las respuestas Th1 y Th17 que generan IL-8, IL1β, TNF-α, IL-17A entre otros. Estas citoquinas son las principales responsables del reclutamiento de neutrófilos en la vía aérea. (6). La IL-17A e IL-17F tienen algunos efectos importantes en el asma, de los cuales se resaltan: amplificación de vías de señalización dependientes del factor NF-κB, como la inducida por el TNF-α, citocina regulada positivamente en las vías respiratorias asmáticas y se regulan aún más por la exposición al alérgeno y la infección experimental por rinovirus. Especialmente la IL-17A puede contribuir a la inflamación neutrofílica porque recluta rápidamente neutrófilos al pulmón a través de la regulación positiva de las quimiocinas CSF3 y CXCL1,además se ha visto relacionada en  hiperplasia de las glándulas mucosas, hiperreactividad de las vías respiratorias y resistencia a los corticoesteroides(6,7).

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