Autoinmunidad Inducida Por Drogas

Autoinmunidad Inducida por Drogas:

A Propósito de un Caso

con la exposición continua a la droga y que se resuelve

una vez que ésta es suspendida. El DILE es una reacción

idiosincrática, sin tener aún criterios diagnósticos

establecidos. Dentro de las drogas, el propiltiouracilo

(PTU) puede causar reacciones adversas, como fiebre,

rash, leucopenia, artritis, vasculitis y síndrome lupus

like. El lupus inducido por PTU es una entidad bien

establecida.

CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino, de 35 años, con antecedentes

de enfermedad de Basedow-Graves hace cinco

años, en tratamiento con propiltiouracilo, tomado en

forma irregular, sin controles médicos. Además, con

antecedentes de consumo de sustancias recreacionales

(pasta base, cocaína).

Ingresa al Hospital San Juan de Dios por cuadro

agudo de cianosis y dolor en dedos de la mano izquierda

y ortejos del pie derecho (Figuras 1 y 2).

Rev. chil. reumatol. 2012; 28(4): 200-204

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Al examen físico destacan lesiones tipo isquémico

en mano izquierda y pie derecho, oftalmopatía de Graves

y marcada acropaquia. Por sospecha de isquemia aguda

se inicia anticoagulación con heparina no fraccionada.

Considerando factores de riesgo se realiza ecocardiograma

transtorácico, donde no se evidencian vegetaciones,

destacando aurícula izquierda dilatada en grado

severo, ventrículo izquierdo con hipokinesia difusa,

con fracción de eyección de 40% e insuficiencia mitral

moderada, con PAPS de 45 mmHg, VIH (-), VHB (-),

VHC (-).

Se suspende propiltiouracilo por posible vasculitis

secundaria. Perfil tiroídeo: TSH: 0.01; T3: 1.37, T4

libre: 1.43. Se inicia hidrocortisona en dosis de estrés.

Evoluciona con deterioro respiratorio progresivo,

secundario a edema pulmonar agudo. Es trasladada a

Unidad de Cuidado Intensivo, requiriendo ventilación

mecánica invasiva.

TAC Tórax: muestra engrosamiento de tabiques

interlobulillares en forma bilateral, con focos de relleno

alveolar que tienden a confluir, con predominio del

lóbulo superior, derrame pleural moderado bilateral y

derrame pericárdico leve.

Se inicia tratamiento depletivo con escasa respuesta

clínica inicial.

Exámenes: ANA (por Elisa) > 60 Ud, AntiDNA

(Elisa 400 Ud OMS/ml, Anti-Ro 56 unid, C4: 9 mg/dl,

C3 77 mg/dl (N), ANCA (-), Anticardiolipinas IgG 40

(+), IgM 5 (-). ANA(Hep-2), IFI (+), patrón homogéneo

moteado leve. AntiDNA (C. luciliae) IFI (+), título >

1/10. EFP Hipoproteinemia, hipoalbuminemia.

A pesar de no contar con elementos clínicos sugerentes

de Lupus Eritematoso Sistémico (LES), en

contexto de falla respiratoria severa y marcadores inmunológicos

sugerentes, se decide iniciar tratamiento con

metilprednisolona 500 mg por tres veces. Evoluciona

favorablemente, con mejoría de parámetros ventilatorios.

Se mantiene con hidrocortisona en dosis altas y

luego con prednisona 30 mg al día.

Evoluciona con aumento de parámetros inflamatorios,

se reinician antibióticos de segunda línea por sospecha

de cuadro infeccioso respiratorio nosocomial.

Control de función tiroídea: T4 libre 1,31.

Paciente evoluciona tórpidamente a causa de varios

cuadros infecciosos nosocomiales, permaneciendo

hasta la fecha hospitalizada en la Unidad de Paciente

Crítico, con pronóstico reservado. No ha vuelto a presentar

fenómenos trombóticos ni falla ventilatoria significativa.

DISCUSIÓN

Se describirán a continuación las características

clínicas de las principales entidades inmunológicas

asociadas a drogas, incluyendo el compromiso por propiltiouracilo.

Lupus Inducido por Drogas (DIL)

Se ha asociado a más de 80 fármacos (Tabla 1). Se

describió por primera vez en 1945 en relación al uso de

sulfadiazina.

Posteriormente, en 1952, se reportaron casos secundarios

a hidralazina.

Su incidencia es variable, dependiendo de la droga

relacionada, describiéndose una mayor frecuencia en

relación a procainamida (20%), seguida de hidralazina

(5%-8%), quinidina (<1%) y mucho menor incidencia

para el resto de las drogas.(1)

Si bien disponemos de elementos clínicos e inmunológicos

que permiten sospechar DIL, continúa siendo

un desafío diagnóstico.

En general se describe que el DIL se presenta con

más frecuencia en adultos mayores que habitualmente

se encuentran expuestos a polifarmacia. Por otra parte,

no se describen divergencias de género, a diferencia del

LES, donde la relación mujer: hombre alcanza a 9:1.

Se describen tres formas de presentación. (1)

• DIL Sistémico: 90% artralgias, 50% mialgias.

• DIL Cutáneo subagudo: más frecuente en mujeres,

habitualmente ANA (+), Acs anti histonas, Ro y La.

• DIL cutáneo crónico: raro, asociado a fluorouracilo.

La forma de presentación sistémica del lupus

inducido por drogas se caracteriza principalmente

por fiebre, artralgias, mialgias y serositis. Las formas

de compromiso cutáneo más frecuentes son eritema

nodoso, púrpura, urticaria, vasculitis necrotizante (esta

última asociada a inhibidores de enzima convertidora,

bloqueadores de canales de calcio y anti TNF) y lupus

discoide (asociado a fluorouracilo y anti TNF), siendo

poco frecuentes rash malar, fotosensibilidad, úlceras

orales y alopecia.(3) Cabe señalar que rara vez se describe

compromiso renal y del sistema nervioso central

(SNC).(2)

En relación a las características inmunológicas, se

ha observado que los pacientes con DIL rara vez presentan

anticuerpos antiDNA de doble hebra (dsDNA),

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alcanzando menos de un 5%, a diferencia de los pacientes

con LES, en los que podemos encontrar positividad

entre un 50%-70%. Otro elemento útil en el diagnóstico

de DIL es la ausencia de anticuerpos anti Sm, a diferencia

de los pacientes LES, en los cuales la presencia

de anti-Sm alcanza una especificidad de hasta un

95%. Niveles séricos de complemento C3 y C4 habitualmente

son normales en pacientes con DIL, no así

en los pacientes con LES, en los cuales la disminución

de complemento constituye un importante elemento

indicador de actividad de la enfermedad. Cabe señalar

que la presencia de anticuerpos anti histonas, señalados

como un importante elemento en el diagnóstico diferencial

de DIL vs LES, tiene una importancia menos

relevante, pues existen series donde se ha observado

una positividad de hasta un 75% tanto en pacientes con

DIL como en LES.(1) Elementos como ANA y Acs anti

fosfolípidos son comunes tanto en LES como en DIL.

Durante la última década, con el desarrollo de

las terapias biológicas y pequeñas moléculas se han

reportado casos de DIL, pero aún sin una clara relación

causal, existiendo escasa evidencia y ausencia de estudios

al respecto controlados y randomizados. Según

reportes durante los últimos años, la incidencia de DIL

secundario a anti TNF estaría estimada entre un 0,2%-

0,4%. Uno de los seguimientos más importantes fue

realizado por un grupo de la Clínica Mayo, notificando

14 casos en un periodo de ocho años.(4) La principal

serie es la de Ramos-Casals y colaboradores,(5) en la que

se reportan 92 casos de lupus-like después del inicio de

anti TNF, de los cuales sólo se mantuvieron 25 casos

después de descartar aquellos que cumplían criterios de

LES previo al inicio de la terapia. De estos casos 50%

fueron por Infliximab, caracterizándose por presentar

más serositis, y 50% por Etanercept, los cuales presentaron

más compromiso cutáneo subagudo. En esta serie

el comportamiento inmunológico fue distinto a otros

casos de DIL, dada la alta frecuencia de anticuerpos

anti DNA de doble hebra. Respecto a Adalimumab no

hubo manifestaciones clínicas, si bien se describe positivación

de ANA (aumento de 3,4% a 44,8%) y de anti

dsDNA (aumento de 0% a 3,5%).

Dada la complejidad para establecer el diagnóstico,

se han propuesto los siguientes criterios: (2)

1. Tratamiento con droga sospechosa de al menos

un mes de duración.

2. Síntomas: artralgia, mialgia, fiebre, serositis y

rash.

3. ANA (+) y antihistonas (+) en ausencia de otros

marcadores específicos: anti Sm, anti DNA ds, ENA.

4. Mejoría de síntomas dentro de días o semanas

después de descontinuar la droga (serología puede persistir

por mucho tiempo).

Respecto al tratamiento del lupus inducido por

drogas, no existen trabajos randomizados, controlados,

pero en general se describe buena respuesta al suspender

la droga causante, recomendándose el uso de

corticoides

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