Biofarmacia

INTRODUCCIÓN A LA BIOFARMACIA

Un medicamento se usa con mayor frecuencia en el tratamiento de un paciente que un principio activo puro, esto significa que el fármaco debe estar combinado con sustancias llamadas excipientes, fisiológicamente inactivas a las dosis usadas, para producir una forma dosificada. A este trabajo creativo se le llama desarrollo y formulación de medicamentos.

Durante muchos años, el trabajo del farmacéutico en la farmacia, fue combinar los principios activos de las recetas que recibía de los médicos con otros ingredientes, para entregarle un medicamento al paciente; en la actualidad, la mayoría de las formulaciones son producidas por los laboratorios fabricantes de medicamentos.

Durante los últimos 40 años, se ha desarrollado un enfoque más científico para el diseño, la fabricación y el control de medicamentos. El farmacéutico ha desviado su interés hacia el análisis y la estabilidad y la tecnología farmacéutica se ha encaminado a la producción en gran escala de medicamentos.

Ahora somos capaces de fabricar medicamentos con una gran perfección técnica, con un contenido de principio activo garantizado y respaldado por el más cuidadoso análisis. Estas formas farmacéuticas mantienen su potencia por años como lo demuestran las pruebas de estabilidad llevadas a cabo bajo condiciones extremas y normales de almacenamiento pero, ¿Cuál es la disponibilidad biológica, del ingrediente activo de la forma farmacéutica cuando ésta es administrada al paciente? Esta debería ser la principal pregunta en la mente del farmacéutico considerado como un miembro del grupo responsable de la salud pública.

En aproximadamente el mismo tiempo, es decir, los últimos 40 años, la farmacología bioquímica, la farmacología clínica, la bioestadística, etc., han venido a ser especialidades de la farmacología. La biofarmacia incluye conocimientos de cada una de estas áreas relativamente nuevas y el farmacéutico, con estos conocimientos puede llegar a ser un miembro muy importante dentro del grupo al cuidado de la salud dando consejo a médicos, pacientes y enfermeras en problemas relacionados con la administración de un medicamento.

La era moderna en la investigación de medicamentos empezó al final del siglo XIX, en este tiempo las únicas medicinas en uso eran productos de origen natural, con el desarrollo de la química varios principios activos importantes y altamente efectivos fueron sintetizados en los laboratorios de las universidades como la antipirina sintetizada por Knoll, el fenobarbital por Fischer, la procaína por Einhorn y el salvarsán por Ehrlich. Estas nuevas síntesis lograron una relación y cooperación muy estrecha entre las universidades y los laboratorios de la industria farmacéutica que empezaba a desarrollarse y como resultado de esta cooperación, muchos productos sintéticos importantes como la aspirina y la fenacetina fueron desarrollados.

Al final de la primera guerra mundial, la investigación se trasladó de los laboratorios de las universidades a las industrias, siendo las sulfonamidas los primeros productos que nacieron de la investigación industrial; hoy en día el desarrollo de la mayoría de los fármacos de síntesis y de los antibióticos aislados de material biológico u obtenidos por biosíntesis, se lleva a cabo por la industria farmacéutica.

¿Cuál fue la razón para que este cambio se efectuara? ¿Por qué la investigación y el desarrollo de medicamentos que se efectuaba en los laboratorios de las universidades pasaron a la industria? La razón principal es el costo y solamente es posible a través de grupos de investigadores en varias disciplinas. Solamente una industria bien financiada puede desarrollar estos grupos.

¿Cuál es la oportunidad de desarrollo de un medicamento?

Hace 40 años la oportunidad era de 1 a 12,000 y desde hace 10 años es de alrededor de 1 a 4,000; esto significa que de cada 4,000 nuevos compuestos químicos sintetizados, solamente uno llega al mercado como un nuevo medicamento.

BIODISPONIBILIDAD.

Es una experiencia el leer las etiquetas de los medicamentos y tónicos llamados “cura todo”, exhibidos en museos y ocasionalmente encontrados empolvados en rincones de las bodegas de las viejas farmacias. Ya que no estamos en la actualidad obligados a tomar estas medicinas cuando tenemos una enfermedad, podemos ver con buen humor lo que éstas pretendían ser.

La efectividad terapéutica estaba certificada con base a una evidencia testimonial y anecdotal, la modestia no era una característica en la literatura de promoción, se leían etiquetas que decían: “Aceite del Mago Hamlin”, “La Gran Maravilla Médica” y no se reconocían límites en declarar formalmente: “No hay mal que no podamos curar, no hay dolor que no se domine”.

Un interesante resumen de esa era de la farmacia y de la medicina puede encontrarse en el libro titulado “Una para un Hombre, Dos para un Caballo”. Este título muestra por sí solo la individualización en la administración de las dosis de un medicamento.

¿Qué tan bien se midieron los productos de ayer en comparación con los estándares de hoy?

Se deben considerar los siguientes aspectos en relación con un medicamento:

a.- Fórmula cualitativa (contenido)

b.- Fórmula cuantitativa (porcentaje).

c.- Pureza.

d.- Seguridad.

e.- Efectividad.

f.- Biodisponibilidad.

En el pasado, no aparecía la fórmula de los productos en la etiqueta y es probable que el fabricante de éstos no conociera los ingredientes y desde luego, si la fórmula no se conocía, el porcentaje de los componentes no tenía ningún significado. Las plantas vendidas para la producción de medicamentos fueron siempre falsificadas, los ingredientes activos, si los había, no se conocían. Los análisis químicos no eran posibles en esa época y carecían de importancia para una sociedad ingenua.

Inicialmente la sociedad respondió con una legislación encaminada a que las medicinas estuvieran libres y seguras de falsificaciones ó imitaciones. No cabe duda que estos simples propósitos presentaron grandes problemas, aún sin tomar en cuenta la importancia de la efectividad terapéutica que seguía siendo certificada con base a una evidencia testimonial y anecdotal.

El desarrollo de la química analítica nos puso en alerta acerca de la importancia de controlar el contenido del producto. El hecho de que cada medicamento debía tener un análisis de pureza, se introdujeron pruebas para el contenido químico y conforme la tecnología analítica fue avanzando, la sofisticación de las pruebas aumentaba.

Por medio de los análisis se pusieron límites a las contaminaciones y la pureza del producto avanzó a un nivel aceptable, de acuerdo a la tecnología analítica de ese tiempo.

En esos momentos era normal que la comunidad científica y la sociedad tuvieran confianza en un producto que tenía un análisis de pureza. Esta filosofía fue aceptada desde 1938 (cuando se estableció la última reforma de seguridad para el acta de medicamentos, alimentos y cosméticos) hasta hace pocos años.

Durante este tiempo se pensaba que los productos que contenían igual dosis del mismo principio activo, podían ser utilizados eficazmente y éstos deberían proporcionar la misma respuesta farmacológica. Los primeros puntos de la lista anterior eran suficientes.

Recientemente nos hemos sorprendido al encontrarnos con muchos casos en los cuales los medicamentos son fabricados y lanzados al mercado cumpliendo con los estándares legales y sin embargo no son terapéuticamente efectivos, y vino a ser obvio que la forma farmacéutica no sólo debe contener la cantidad correcta del principio activo, sino también debe liberar el fármaco después de ser administrada al paciente.

Esto fue puesto en claro por Levy y Nelson cuando dijeron: “Es errónea la creencia que el componente activo es la única causa de la efectividad farmacológica de un producto farmacéutico. La respuesta fisiológica a la administración de un medicamento es función tanto de la formulación del medicamento como del ingrediente activo”.

El trabajo de Gerad Levy sobre la biodisponibilidad de un fármaco de un producto farmacéutico determinó el desarrollo de la biofarmacia y por ésta razón, Levy es frecuentemente llamado el padre de la biofarmacia

La efectividad clínica y la biodisponibilidad fueron adicionadas a la lista de requisitos para el desarrollo de un producto.

Un fármaco no sólo debe ser seguro sino también benéfico; sus cualidades terapéuticas deben estar basadas en claras evidencias clínicas, sin embargo un fármaco cuya efectividad ha sido probada, puede llegar a ser un medicamento no efectivo, debido a la poca biodisponibilidad del principio activo.

¿Qué es biodisponibilidad?

El concepto más simple para definirla es mediante una dosis biodisponible, la cual es “la dosis disponible para el paciente en comparación a la dosis marcada en la etiqueta”. Solamente un fármaco que sea completamente absorbido hacia el torrente sanguíneo tendrá una dosis biodisponible igual a la marcada en la etiqueta. En el caso de cápsulas o tabletas por vía oral, la dosis biodisponible, por lo general, es menor a la dosis administrada.

Por lo tanto la biodisponibilidad tiene que ver con el paso del principio activo del sitio de administración del medicamento hacia el interior del cuerpo y esto se manifiesta por la aparición del fármaco en la circulación. Este proceso puede ser caracterizado, tanto por la velocidad a la que ocurre como por la cantidad total transferida.

La definición de biodisponibilidad de un fármaco debe incluir tanto la velocidad como la cantidad transferida. Una definición aceptada de biodisponibilidad es: “Término utilizado para indicar la cantidad de fármaco, con relación a la dosis administrada, que alcanza intacto la circulación general y la velocidad a la que lo hace”.

Cuando se lleva a cabo un estudio de biodisponibilidad comparando dos productos, conteniendo igual cantidad del mismo principio activo, el estudio se llama de bioequivalencia y los productos son bioequivalentes si no difieren significativamente tanto en la velocidad como en la cantidad total de fármaco absorbida.

El éxito logrado en la clínica mediante el uso de un medicamento, puede ser alterado por factores que afectan la biodisponibilidad como son: alimentos, medicamentos administrados al mismo tiempo, dosis, forma de administración, formulación, el uso inapropiado de una formulación adecuada, factores fisiológicos, estado general del paciente, la enfermedad, etc., y es la biofarmacia la que trata de resolver estos problemas, es decir estaremos interesados en obtener de un medicamento el efecto terapéutico esperado mientras el paciente lo esté usando.

La biofarmacia se define como: “Estudio de los factores que influencian la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y en los animales y el uso de esta información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de los medicamentos en su aplicación clínica”.

Los principales objetivos de la biofarmacia son:

1. - Determinar la formulación, forma farmacéutica y vía de administración más adecuadas para obtener la acción terapéutica deseada.

2. - Conocer el inicio, la intensidad y la duración del efecto farmacológico.

3. - Estimar la dosis adecuada y determinar las diferencias en efectividad, de diferentes formulaciones de un mismo principio activo y de las diferentes vías de administración.

4. - Determinar el grado y la velocidad de liberación, absorción, distribución y eliminación de fármacos.

5. - Conocer los factores fisicoquímicos, fisiológicos y del medio ambiente que puedan alterar la respuesta biológica.

El farmacéutico debe estar interesado en la información para proveer un tratamiento óptimo para una situación terapéutica específica y debe tener conocimiento de los factores relacionados con la liberación del principio activo de la forma farmacéutica, la absorción del fármaco, su distribución en el cuerpo, su metabolismo y su excreción.

También debe conocer el sitio, la duración y la intensidad del efecto farmacológico, tiene que ser capaz de dar opinión acerca del régimen de dosis y de las diferencias proporcionadas por diferentes formas farmacéuticas administradas por distintas vías. Además debe estar al cuidado de factores que posiblemente podrían influenciar ó alterar la respuesta del medicamento.

Por estas razones, la biofarmacia aplicada estará interesada en cuatro preguntas básicas:

¿Qué medicamento debe administrarse?

¿Qué formulación debe usarse?

¿Cómo debe administrarse el medicamento?

¿Qué factores fisiológicos y del medio ambiente pueden alterar la respuesta biológica?

¿Qué medicamento debe darse?

El seleccionar un producto farmacéutico para uso terapéutico depende del efecto farmacológico requerido, pero también hay que tomar en cuenta otros factores como son: La absorción y distribución en el cuerpo, el metabolismo, la influencia de otros medicamentos administrados al mismo tiempo, efectos secundarios, etc. Por ejemplo, el anticoagulante warfarina puede seleccionarse sobre la bis-hidroxicumaina porque es mejor absorbida y más rápidamente eliminada y sus características de distribución no dependen de la dosis. El analgésico N-acetil-p-aminofenol puede ser seleccionado sobre su activo precursor la fenacetina porque es menos tóxico.

¿Qué formulación debe usarse?

La manera en la cual un medicamento es formulado tiene relación con la biodisponibilidad del fármaco y por consiguiente con la acción terapéutica. En otras palabras, dependiendo de la disponibilidad del principio activo, el comienzo, la duración y la intensidad del efecto farmacológico puede variar grandemente.

Tabletas formuladas con un exceso de aglutinantes, o por la adición de excipientes insolubles, ocasionarán un aumento en el tiempo de desintegración, con una disminución de la disolución del principio activo y, por lo tanto, se prolongará el tiempo de absorción con el peligro de que no se alcancen niveles terapéuticos. Por un cambio en el tamaño de partícula de una sustancia, la cantidad absorbida y la rapidez de acción pueden cambiar. Por ejemplo, por reducción del tamaño de partícula de la griseofulvina, la dosis original se ha reducido en más de 10 veces con el mismo efecto terapéutico.

¿Cómo debe administrarse el medicamento?

Después de que el medicamento ha sido seleccionado, debe tomarse una decisión respecto a la dosis. Debe decidirse la dosis inicial, la dosis de mantenimiento y los intervalos de tiempo para la administración. Estas decisiones están influenciadas por la vida media biológica del fármaco, por la concentración terapéutica del principio activo en el plasma ó en tejidos y por las características de liberación del principio activo de la forma farmacéutica.

¿Qué factores fisiológicos y del ambiente pueden alterar la respuesta del medicamento?

La literatura acerca de un producto está basada en valores promedio de observaciones en un número de pacientes, pero cada paciente es un individuo diferente y por lo tanto debemos estar preparados a encontrar variaciones individuales en la respuesta. Esto está influenciado por factores genéticos, género, peso, condición general, alimentación, raza, edad, etc., además hay que considerar las variaciones en forma e intensidad de la enfermedad y asociaciones con otros padecimientos que van a producir diferentes respuestas del individuo enfermo.

La principal meta es llegar a conocer el efecto que pueda tener el medicamento en la respuesta biológica, en otras palabras, relacionaremos el efecto biológico del principio activo con el producto farmacéutico y estaremos interesados en los siguientes aspectos:

1. - Estado químico de la sustancia pura (base, ácido, éster, complejo.)

2. - Estado físico del fármaco (tamaño de partícula, superficie de la partícula, cristales, amorfo)

3. - Influencia de sustancias inertes (excipientes, saborizantes).

4. - Influencia de medicamentos administrados al mismo tiempo.

5. - Forma farmacéutica (solución, emulsión, tableta, supositorio).

6.- Procedimiento de manufactura (homogeneización, molido, secado, compresión).

7. - Vía de administración (oral, rectal, tópica, intramuscular).

Estos factores tienen influencia en la velocidad de absorción, distribución y otros parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. Los siguientes ejemplos pueden ayudar a aclarar algunos de estos problemas.

La desintegración de una tableta y la disolución del principio activo de los gránulos, dependen de la formulación y sabemos que estas características tienen influencia en la velocidad de absorción. Si la liberación del fármaco es lenta, la concentración terapéutica necesaria puede no ser alcanzadas y el efecto farmacológico no se presentará.

Efectos secundarios como irritación de la mucosa gástrica, náuseas, etc. pueden disminuirse o eliminarse por una formulación adecuada. Los salicilatos, irritan la mucosa y pueden llegar a causar sangrado, aplicando una capa entérica a la tableta, estos efectos se eliminarán pero se retrasa la rapidez de acción; por otro lado, la adición de amortiguadores se aumenta la velocidad de disolución, la absorción es rápida y no se presenta irritación.

La intensidad del efecto biológico es generalmente proporcional a la cantidad de fármaco disponible en el cuerpo, por lo tanto, la velocidad de liberación del principio activo y la efectividad del medicamento se juzga por la eficiencia con la cual el fármaco se distribuye en el organismo.

Por ejemplo, en la siguiente figura se presenta una situación en la cual una de las formulaciones es inefectiva ya que no provee la concentración mínima efectiva (CME) en sangre. Si dos formulaciones producen concentraciones plasmáticas iguales, se consideran bioequivalentes y que proporcionan la misma acción terapéutica.

La meta de los estudios biofarmacéuticos es desarrollar formas farmacéuticas que provean una biodisponibilidad consistente a una velocidad adecuada, dependiendo del propósito de la terapia.

La importancia de una biodisponibilidad consistente puede ser bien apreciada si el fármaco tiene una ventana terapéutica estrecha, por la cual una biodisponibilidad más alta que la esperada puede resultar en una respuesta tóxica y una biodisponibilidad un poco más baja, proporcionar una concentración que no llega a la mínima efectiva.

La absorción de fármacos está determinada por principios físicos, químicos y biológicos muy bien definidos, los cuales controlan el destino de las moléculas del fármaco en la circulación general. Por esto es posible establecer modelos matemáticos para describir la absorción, distribución y eliminación del principio activo en el cuerpo.

Estos aspectos matemáticos caen dentro del campo de la farmacocinética, la cual se define como: “Estudio de la cinética de absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos y su respuesta farmacológica, terapéutica ó tóxica en el hombre y en animales”.

El propósito de la farmacocinética es el estudio del tiempo y las concentraciones del fármaco y sus metabolitos en los fluidos biológicos, tejidos, orina, heces, sudor, leche, etc. y el proponer modelos matemáticos que consideren y estén de acuerdo con los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Recientemente se han hecho intentos para cuantificar la respuesta farmacológica con algún éxito y estos estudios caen dentro de la farmacocinética.

Existen diferentes aplicaciones para los estudios farmacocinéticos incluyendo medidas de biodisponibilidad, efectos de la fisiología y patología del cuerpo en la absorción, distribución y eliminación del fármaco, ajuste de dosis en estados de enfermedad, correlación dosis-respuesta y evaluación de interacción de fármacos, entre otros.

La aplicación más importante de la farmacocinética está en la clínica donde los parámetros farmacocinéticos de un fármaco, son utilizados para desarrollar modelos terapéuticos que pueden ser utilizados para individualizar el régimen de dosis y proveer de esta manera una terapia más efectiva para cada paciente en particular.

Esta aplicación es lo que se conoce como farmacocinética clínica definida como “Aplicación de la farmacocinética al manejo seguro y terapéuticamente efectivo de cada paciente individualmente”.

Esto abarca un diseño inicial del régimen de dosificación del fármaco, incluyendo la dosis inicial y de mantenimiento, intervalo de tiempo entre las dosis, vía de administración, forma dosificada y también los ajustes y refinamientos que sean necesarios a este régimen basados usualmente en un seguimiento de las concentraciones de fármaco en plasma u otros fluidos o directamente en la respuesta clínica.

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