Ciclo Celular

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Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de Medicina

Departamento de Embriología

CICLO CELULAR

Rodrigo Núñez Vidales

José Rene Escalona Mugica

Revisado por:

Dra. Cármen Méndez Herrera

Dr. Enrique Pedernera Astegiano

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CICLO CELULAR

De acuerdo a la teoría celular establecida por el biólogo alemán Rudolf Virchoff en el siglo XIX, “las

células sólo provienen de células”. Las células existentes se dividen a través de una serie ordenada

de pasos denominados ciclo celular; en el la célula aumenta su tamaño, el número de componentes

intracelulares (proteínas y organelos), duplica su material genético y finalmente se divide (Fig. 1).

El ciclo celular se divide en dos fases

1) Interfase, que consta de:

• Fase de síntesis (S): En esta etapa la célula duplica su material genético para pasarle una

copia completa del genoma a cada una de sus células hijas.

• Fase G1 y G2 (intervalo): Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas

intervalo en las cuales la célula esta muy activa metabolicamente, lo cual le permite

incrementar su tamaño (aumentando el número de proteínas y organelos), de lo contrario las

células se harían más pequeñas con cada división.

2) Fase M

Mitosis (M): En esta fase se reparte a las células hijas el material genético duplicado, a través de la

segregación de los cromosomas. La fase M, para su estudio se divide en:

• Profase: En esta etapa los cromosomas

(constituidos de dos cromátidas hermanas)

se condensan en el núcleo, mientras en el

citoplasma se comienza a ensamblar el

huso mitótico entre los centrosomas.

• Metafase: Comienza con el rompimiento de

la membrana nuclear, de esta manera los

cromosomas se pueden unir al huso

mitótico (mediante los cinetocoros). Una vez

unidos los cromosomas estos se alinean en

el ecuador de la célula.

• Anafase: Se produce la separación de las

cromátidas hermanas, las cuales dan lugar

a dos cromosomas hijos, los cuales migran

hacia polos opuestos de la célula.

• Telofase: Aquí ambos juegos de

cromosomas llegan a los polos de la célula

y adoptan una estructura menos densa,

posteriormente se forma nuevamente la

envoltura nuclear. Al finalizar esta fase, la

división del citoplasma y sus contenidos comienza con la formación de un anillo contráctil.

• Citocinesis: Finalmente se divide la célula mediante el anillo contráctil de actina y miosina,

produciendo dos células hijas cada una con un juego completo de cromosomas.

Cuando ya no se requieren más células, estas entran en un estado denominado G0, en el cual

abandonan el ciclo celular y entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo

ya que éstas células presentan un metabolismo activo, pues si estas células reciben el estímulo

adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente

especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan

indefinidamente el ciclo celular.

Fig. 1. (sitio de red)

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Regulación del ciclo celular

El conjunto de procesos que ocurren durante el ciclo celular llevan un orden y supervisión estrictos.

Señales provenientes del medio y algunos controladores dentro de la célula, se encargan de dirigir el

progreso de ésta a través de las distintas fases del ciclo celular. Entonces hablamos de que hay una

regulación extracelular y una regulación intracelular.

Regulación intracelular

El control interno del ciclo celular está a cargo de proteínas, cuyas acciones

podrían resumirse en series de activaciones e inhibiciones de otras proteínas,

que son indispensables durante las fases del ciclo. Los principales efectores

de esta regulación, son dos: las proteínas que permiten el progreso del ciclo,

1) los complejos cdk-ciclina y las proteínas que las inhiben, 2) dos pequeñas

familias de proteínas, las CIP y las INK4.

1) Los complejos cdk-ciclina

están compuestos por 2 tipos de

proteínas, las cdk (cinasa

dependiente de ciclina) y las

ciclinas (que pasan por un ciclo de síntesis y degradación)

(Fig. 2). Se conocen seis cdk pero sólo se ha

caracterizado la función de cuatro de ellas (cdk 1, 2, 4 y 6)

mientras que de las ciclinas sólo se conocen 4 tipos

(ciclinas A, B, D y E). La cdk fosforila aminoácidos

específicos de algunas proteínas, pero sólo si esta unida

a una ciclina. Se conocen 6 distintas combinaciones de

cdk-ciclina que actúan en tiempos específicos durante el

ciclo (Fig. 3).

2) Se sabe que las células sintetizan proteínas inhibidoras de los complejos cdk-ciclinas, que colaboran

al control del ciclo celular. Estas proteínas se han agrupado en dos: las proteínas INK4 (inhibidoras de

cinasa 4) y las CIP (proteínas inhibidoras de cdk’s). Las INK4, se unen e inhiben sólo los complejos

cdk4-ciclina D y cdk6-ciclina D, la única caracterizada es la p16 ( p= fosfoproteína y el número es su

peso en kDa). Las CIP se unen e inhiben a todos los complejos que tengan cdk 1, 2, 4 y 6,

actualmente se conocen las: p21, p27 y p53 (Fig. 4).

Las proteínas INK4 y CIP, llamadas en conjuntos inhibidores

de cdk (CKI), y algunos factores de transcripción (como el

p53) tienen la función de impedir la proliferación celular. La

mutación de los genes que las codifican y/o la pérdida de

función de estas proteínas, resulta en la pérdida de control

sobre el ciclo celular y la incapacidad para detenerlo,

(proliferación celular con errores). Por su acción normal, a

los genes que codifican estas proteínas se les denominaron

“genes supresores de tumores”.

Estas proteínas actúan en diferentes espacios de tiempo, permitiendo o inhibiendo el progreso

adecuado del ciclo celular. Esta capacidad de orden, se debe principalmente, a que las proteínas (p.e.

las ciclinas). que no se utilizan, son eliminadas por un complejo de degradación llamado ubiquitinaproteasoma

(Fig. 5).

Resumiendo, el paso ordenado por cada una de las

fases del ciclo celular, está altamente regulado por:

los complejos cdk-ciclinas y sus inhibidores, entre

otras proteínas. Además, para el control del ciclo

celular, se postularon cuatro puntos en los se

controla a la célula y al medio extracelular para dar

Fig. 3 ( Lodish et al.)

Fig. 4 (Alberts, et.al.)

Fig. 5

(Alberts et al.)

Fig. 2 ciclina

cinasa dependiente de ciclina

(Cdk).( Alberts. et al.)

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lugar o restringir las acciones propias de cada una de las fases del ciclo. Estos cuatro puntos son: un

punto de restricción y tres puntos de control.

Punto de restricción

El punto de restricción se encuentra casi al final de G1

se conoce así puesto que si la célula lo pasa se

encuentra “comprometida” irreversiblemente a entrar

al ciclo celular, independientemente de lo que suceda

en el exterior. Es muy importante entender, que este

punto está principalmente controlado por el medio y

depende de su capacidad de inducción, el que la

célula se comprometa a completar el ciclo celular (Fig.

6). Los responsables intracelulares del paso a través

de este punto, son los complejos cdk4 y cdk6 –ciclina

D, que “liberan” al factor de transcripción E2F de la

proteína Rb (proteína del Retinoblastoma), las cdk

tienen que fosforilar al Rb para que libere a E2F. La

fosforilación de la proteína Rb por las cdk-ciclina, permite la liberación del factor de transcripción E2F

del complejo Rb-E2F. El E2F estimula la síntesis de: cdk2 y ciclina E (necesarios para el progreso de

G1 a S), de proteínas necesarias para la síntesis de ADN y de él mismo, inactivando aún más Rb’s y

disminuyendo la concentración de p27. La inactivación de Rb es mantenida a lo largo del ciclo por la

concentración de distintos complejos cdk-ciclina pero, una vez que las ciclinas se degradan, el Rb es

de nuevo activo, y une al E2F.

El paso por esto punto es también vigilado por la p16 (INK4), que como se describió antes, se encarga

de inhibir a los complejos cdk4, 6 –ciclina D. La p16

inhibe la unión de la cdk y la ciclina, se interpone

entre ellos, por lo que son inactivos, esto es, el E2F

no se puede liberar y en consecuencia no se pasa el

punto de restricción. La acción de la p16 tiene que

ver con el medio extracelular, pues se sabe que si

no existen suficientes señales del exterior

(mitógenos, factores de crecimiento, nutrientes, etc.)

p16 y p27 tienden a acumularse, por lo que se hacen

muy activos.

La fosfoproteína p27 es una CIP, y su importancia

radica en que no sólo se encarga de suprimir la

actividad de los complejos cdk-ciclinas activos en los

primeros dos puntos de control, sino que además,

ayuda a retirar a la célula del

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