Como se Immune Inflammation and Disease Progression in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.

Immune Inflammation and Disease Progression in Idiopathic Pulmonary Fibrosis

“Inflamación Inmune y Progreso de la Enfermedad de Fibrosis Pulmonar Idiopática.”

Publicado en línea: 9 de mayo de 2016.

Resumen

El curso clínico en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es altamente heterogéneo, en algunos pacientes, el progreso es lento y otros una disminución funcional y acelerada. Este estudio tiene como objetivo caracterizar clínicamente el tipo de progreso en FPI e investigar la base patológica que podría explicar las diferencias en el comportamiento de la enfermedad. Los datos clínicos y funcionales se analizaron en 73 pacientes con FPI, que desde hace tiempo, son considerados candidatos para el trasplante de pulmón. La capacidad vital forzada (CVF) cambia por año ( Las anormalidades patológicas se cuantificaron en el pulmón explantado de 41 de los 73 pacientes sometidos a trasplante de pulmón. En el momento del diagnóstico, los de progreso lento (n = 48) mostraron una mayor duración de los síntomas y menos CVF que los de progreso rápido (n = 25). Once pacientes de progreso lento y 3 de progreso rápido, desarrollaron una exacerbación aguda (EA) durante el seguimiento. La patología pulmonar cuantitativa mostró un infiltrado inflamatorio innato y adaptativo severo en pacientes de progreso rápido, notablemente aumentado en comparación con los de progreso lento y similar al observado en pacientes que experimentan EA. El grado de inflamación se correlacionó con la disminución anual de CVF (r = 0.52, p = 0.005). En conclusión, una inflamación innata y adaptativa, parece ser una característica prominente en los pulmones de los pacientes con FPI y podría contribuir a determinar la tasa de progreso de la enfermedad.

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una forma específica de enfermedad pulmonar intersticial fibrosa progresiva crónica de causa desconocida que conlleva un pronóstico sombrío, con una supervivencia a 5 años de aproximadamente 20%.

Un proceso inflamatorio crónico del pulmón se ha considerado durante mucho tiempo el principal mecanismo subyacente a la FPI. Sin embargo, recientemente ha habido una transición conceptual en la patogénesis de la FPI desde un proceso inflamatorio hasta uno principalmente fibrótico, en el que la fibrogénesis es consecuencia de la lesión recurrente de las células epiteliales alveolares seguida de procesos de reparación aberrantes que conducen a la fibrosis. Actualmente, el proceso inflamatorio se describe como leve y consiste en un infiltrado intersticial irregular de linfocitos y células plasmáticas y no se considera un componente importante de la patología del FPI o un factor que contribuye a la patogénesis de la enfermedad.

El curso clínico de FPI es altamente heterogéneo, con la mayoría de los pacientes que tienen un progreso relativamente lento, mientras que el resto tiene una decadencia acelerada y rápida en la función pulmonar y una supervivencia más corta. En lo que respecta a esto, se ha reportado que la expresión génica global en los fenotipos de progresión rápida y lenta difiere significativamente, con la regulación positiva de las vías moleculares implicadas en la motilidad celular, la diferenciación de fibroblastos y la inflamación en los pacientes de progreso rápido. La evidencia adicional de que la FPI no se comporta clínicamente como una entidad única se deriva de las diferencias observadas en la expresión de marcadores inflamatorios y autoanticuerpos que se asocian con diferentes resultados clínicos en pacientes con FPI. Además, los pacientes con FPI pueden desarrollar una exacerbación aguda (EA) de su enfermedad y esto conlleva un mal pronóstico. A pesar de este comportamiento clínico heterogéneo, estas observaciones no se han incorporado en el enfoque práctico de la enfermedad, tal vez porque no hay información suficiente sobre el curso clínico y la patología pulmonar correspondiente en estos pacientes para justificar la segregación de estos grupos.

En este estudio, se intentó caracterizar el tipo de progreso de la enfermedad, lenta o rápida, en un grupo de pacientes con FPI seguido durante mucho tiempo antes de someterse a un trasplante pulmonar, y correlacionarlo con un estudio cuantitativo detallado de la patología del pulmón explantado. De hecho, hipotetizamos que el comportamiento clínico diferente puede explicarse, al menos parcialmente, por las diferentes patologías pulmonares. Esta información podría potencialmente aumentar significativamente la comprensión de la patogénesis y el comportamiento de la enfermedad de la FPI.

Métodos

En este estudio, definimos el progreso clínico y funcional en un grupo de 73 pacientes con FPI, enviados para un posible trasplante de pulmón a nuestro centro en Padova entre 2000 y 2014. En los 41 pacientes de este grupo que se sometieron a un trasplante pulmonar, se realizó un estudio patológico cuantitativo del pulmón nativo y se compararon los hallazgos en la patología pulmonar con el progreso clínico

Análisis clínico

Se incluyeron en el estudio 73 pacientes con FPI ingresados a nuestro centro para un posible trasplante de pulmón. La FPI se diagnosticó de acuerdo con los lineamientos ATS / ERS o ATS / ERS / JRS / ALAT (según fueran ingresados antes o después de la publicación de los lineamientos de 2011). La información recopilada retrospectivamente, se integró con un seguimiento longitudinal para determinar el progreso clínico de la FPI (lenta o rápida), desde el inicio de los síntomas hasta el trasplante pulmonar, la muerte o el final del seguimiento (hasta diciembre de 2014).

Se revisaron los expedientes médicos y se registraron datos de pruebas de función pulmonar seriada, tomografía computarizada de alta resolución (TACC) del tórax, cateterismo cardíaco derecho y / o ecocardiografía para todos los pacientes. Ninguno de los sujetos tenía un historial claro de exposición ocupacional o ambiental a agentes fibrogénicos, ni características clínicas de neumonitis por hipersensibilidad o enfermedad del tejido conectivo. Todos los pacientes tenían pruebas serológicas autoinmunes negativas, incluidos anticuerpos antinucleares (AAN), anticuerpos anti ADN de doble cadena (anti-ds), antígenos nucleares extraíbles (ANE), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (AACN) y péptidos citrulinados cíclicos (PCC). La población de estudio incluyó 2 hermanos con FPI familiar.

Durante el seguimiento, se realizó una espirometría en serie cada 6 a 12 meses. La disminución del porcentaje de CVF pronosticada por año se utilizó para caracterizar el progreso de la enfermedad como "rápida" (disminución del porcentaje de CVF pronosticada ≥ 10% por año) y "lenta" (disminución del% de CVP prevista <10% por año) como se informó anteriormente.

El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética para la Experimentación Clínica de Padova. El consentimiento escrito se obtuvo de todos los sujetos. Ninguno de los donantes de trasplantes provenía de una población vulnerable y todos los donantes o parientes proporcionaron un consentimiento informado por escrito que fue otorgado libremente.

Análisis patológico

Cuarenta y uno de los 73 pacientes, fueron sometidos a un trasplante de pulmón. Los pulmones nativos se fijaron en formalina por perfusión de las vías respiratorias y se obtuvieron muestras de los lóbulos superior e inferior y se incluyeron en parafina. Se cortaron y tiñeron secciones de 5 μm de espesor para el análisis histológico e inmunohistoquímico.

En todos los casos de trasplante, un patólogo experto confirmó el diagnóstico de FPI por la presencia de un patrón habitual de neumonía intersticial (UIP). Los focos fibroblásticos y los folículos linfoides se contaron en secciones teñidas con hematoxilina-eosina y antiCD20, respectivamente, y se expresaron como el número por centímetro cuadrado de área examinada. El daño alveolar difuso (DAD), definido como membranas hialinas estratificadas, se evaluó en las secciones teñidas con hematoxilina-eosina y se consideró como "presente" cuando se detectó en al menos 30% de cada sección pulmonar. Los resultados se expresaron como% de pacientes con presencia de DAD sobre el número total de pacientes[pic 1]

El infiltrado inflamatorio celular que comprende leucocitos totales (CD45 +), neutrófilos, macrófagos (CD68 +), linfocitos T CD4 + y CD8 + así como también linfocitos B (CD20 +) se identificó mediante inmunohistoquímica como se describió previamente. Cada tipo de célula inflamatoria se cuantificó en 20 campos de alta potencia no superpuestos por portaobjetos y se expresó como células/mm2 de área examinada. El análisis morfométrico fue realizado por un investigador experimentado.

Análisis Estadístico

Las diferencias entre los grupos se analizaron utilizando la prueba de Mann-Whitney U y la prueba Exacta de Fisher, según correspondía. La relación entre los diferentes resultados se evaluó mediante la correlación de rangos de Spearman. Se realizó un análisis de regresión multivariable para investigar si alguno de los datos clínicos disponibles en el momento del diagnóstico se asociaba con una tasa de disminución rápida o lenta. [pic 2]

Resultados

Análisis clínico

Cuarenta y ocho de los 73 casos (66%) tenían una disminución lenta de CVF, mientras que 25 (34%) tenían una disminución rápida. Su disminución del curso temporal durante el período de seguimiento se muestra en la figura 1. Las características demográficas y clínicas de los pacientes de progreso lento y rápido se resumen en la Tabla 1. 

...