Control colinérgico de la vía aérea

Control colinérgico de la vía aérea

El sistema nervioso parasimpático desempeña un papel esencial en la regulación del tono bronquial, ya que la principal inervación vegetativa de las vías aéreas en la especie humana es de tipo parasimpático. La estimulación del nervio vago produce la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas, que activa los receptores muscarínicos del músculo liso y de las glándulas produciendo broncoconstricción y secreción de moco1,2.

Las fibras nerviosas colinérgicas presinápticas parten del núcleo motor del nervio vago en el sistema nervioso central y discurren a través del nervio vago hasta los ganglios nerviosos periféricos localizados en las paredes de las vías aéreas inferiores. Desde estos ganglios, donde se produce la sinapsis neuronal, surgen fibras posganglionares cortas, que inervarán los diferentes tejidos diana, como la musculatura lisa o las glándulas submucosas. La estimulación del nervio vago provoca la liberación de acetilcolina de las fibras posganglionares. La inervación colinérgica es mayor en las grandes vías aéreas que en las periféricas, aunque en humanos se han encontrado receptores muscarínicos tanto en las vías aéreas grandes como en las pequeñas3-5. En condiciones normales existe una baja actividad tónica basal de la musculatura bronquial que depende del tono colinérgico. La actividad parasimpática aumenta a través de reflejos nerviosos vagales broncoconstrictores, que se desencadenan por la estimulación de las terminaciones sensoriales próximas a las células epiteliales. La broncoconstricción producida por estimulación vagal cumple una función fisiológica, ya que el aumento del tono de las vías aéreas ayuda a prevenir el colapso de aquellas vías aéreas que no tienen cartílago y mejora el tono de las vías cartilaginosas. Aunque la broncoconstricción produce obstrucción de la vía aérea, es necesario un pequeño aumento del tono del músculo para mantener las vías aéreas permeables, especialmente para evitar que se colapsen durante la espiración. No obstante, un tono vagal excesivo puede ser responsable de al menos parte de la obstrucción de la vía aérea que se observa en algunos pacientes6.

Subtipos de receptores muscarínicos

Se han reconocido al menos 5 subtipos de receptores muscarínicos. En las vías aéreas de humanos se han identificado 3 subtipos de estos receptores, que tienen diferentes funciones fisiológicas y que participan en el control del calibre de la vía aérea. Su localización y funciones7 se recogen en la figura 1 y tabla I1,8.

Fig. 1. Esquema de la inervación colinérgica en la vía aérea y localización de los receptores muscarínicos M1, M2 y M3. Receptores M1: en el ganglio parasimpático. Receptores M2: en las fibras presinápticas posganglionares de las vías aéreas. Receptores M3: de localización postsináptica en el músculo liso de la vía aérea, en las glándulas submucosas y en los vasos sanguíneos. ACh: acetilcolina; SNC: sistema nervioso central.

Mecanismo de acción de los fármacos anticolinérgicos

Los fármacos anticolinérgicos bloquean de forma competitiva el efecto de la acetilcolina sobre los receptores de la musculatura lisa del árbol bronquial produciendo broncodilatación. La eficacia broncodilatadora dependerá del grado en que el reflejo colinérgico broncoconstrictor contribuya al broncospasmo que presenta cada paciente, por lo que son especialmente útiles en la EPOC. La actividad anticolinérgica se manifiesta con independencia de cuál sea la causa de aumento del tono vagal. Se ha propuesto un potencial efecto inhibitorio de algunos mediadores inflamatorios en estudios in vitro, pero se desconoce su relevancia en la práctica clínica. A diferencia de lo que sucede en el asma, en que la obstrucción de la vía aérea se debe a múltiples factores, la inhibición del tono muscular de la vía aérea puede ser el principal, si no el único, medio farmacológico de aumentar el flujo aéreo en pacientes con EPOC. También hay evidencia de un tono colinérgico aumentado en la vía aérea de los pacientes con EPOC9. Este tono puede abolirse con los anticolinérgicos y, dado que la resistencia depende de la cuarta potencia del radio, puede tener un impacto clínicamente importante en estos pacientes. Por ello los anticolinérgicos pueden producir una broncodilatación igual o superior a la de los agonistas β 2 en pacientes con EPOC. Por otro lado, tienen un efecto favorable adicional bloqueando la hipersecreción mucosa. De este modo, los anticolinérgicos en la EPOC pueden producir un efecto clínico favorable a través de diversos mecanismos que incluyen un efecto broncodilatador, reducción de la hipersecreción mucosa y protección de la vía aérea frente a estímulos broncoconstrictores. Paralelamente, la eficacia terapéutica no se valora sólo a partir del incremento de los valores del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), sino mediante la inclusión de otros parámetros, como la mejoría de los síntomas, de las actividades de la vida cotidiana y de la capacidad de ejercicio, además de la reducción de las exacerbaciones10,11.

Por último, la acetilcolina podría tener un papel importante en la remodelación del músculo liso in vivo, que se consideraba producido principalmente por factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamación; este fenómeno sería inhibido por el tiotropio, lo que se traduciría en un efecto preventivo de la hiperreactividad crónica y en la prevención del declinar de la función pulmonar en el asma alérgica12.

Fármacos disponibles: bromuro de ipratropio, oxitropio y tiotropio

El fármaco antimuscarínico ideal para tratar las enfermedades de las vías aéreas debería bloquear los receptores muscarínicos M1 y los M3 del músculo liso bronquial, sin bloquear los receptores M2.

Los antagonistas muscarínicos derivados del amonio cuaternario, como el bromuro de ipratropio, presentan una serie de ventajas frente a los derivados del amonio terciario como la atropina, que los hace idóneos para su uso en las enfermedades respiratorias. Su principal ventaja radica en que carecen de efectos sistémicos al administrarse por vía inhalatoria, debido a que prácticamente no se absorben; no producen efectos sobre el sistema nervioso central porque no atraviesan la barrera hematoencefálica, y apenas producen efecto inhibidor del aclaramiento mucociliar.

Existen 3 fármacos estructuralmente similares a la atropina con efecto broncodilatador: el bromuro de ipratropio (1982), el bromuro de oxitropio (1990) y el bromuro de tiotropio (2002). Los 3 poseen unas propiedades farmacológicas similares a las de la atropina, pero con la ventaja de que, al tener una mínima absorción sistémica, cuando se administran por vía inhalada logran un efecto máximo sobre el aparato respiratorio, sin apenas efectos secundarios.

Bromuro de ipratropio

El bromuro de ipratropio antagoniza los efectos de la acetilcolina al bloquear los receptores muscarínicos colinérgicos. Este bloqueo ocasiona una reducción de la síntesis del guanosinmonofosfato cíclico, sustancia que en las vías aéreas reduce la contractilidad de los músculos lisos, por sus efectos sobre el calcio intracelular. El ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, de manera que ejerce acciones farmacológicas parecidas a las de la atropina sobre los músculos lisos bronquiales, las glándulas salivares, el aparato digestivo y el corazón cuando se administra de forma sistémica. Sin embargo, administrado por inhalación, sus efectos se limitan al aparato respiratorio, y es 2 veces más potente que la atropina como broncodilatador. Por esta vía de administración sus efectos sistémicos son mínimos. El bromuro de ipratropio no posee efectos antiinflamatorios. La administración intranasal de ipratropio produce unos efectos parasimpaticolíticos locales que se traducen en una reducción de la hipersecreción de agua de las glándulas mucosas de la nariz. De esta manera, el ipratropio alivia la rinorrea asociada al resfriado común y a las rinitis, ya sean alérgicas o no. Su principal inconveniente es que su efecto es relativamente corto (de 4 a 6 h), por lo que son necesarias 2 o 3 administraciones al día. La dosis recomendada de bromuro de ipratropio en la EPOC es de 20 a 40 μg 3 o 4 veces al día.

Bromuro de oxitropio

Es un antagonista de la acetilcolina de acción similar al ipratropio. Sus propiedades farmacológicas son similares a las de éste, si bien se admite que su efecto es ligeramente más rápido. El efecto broncodilatador máximo se alcanza a los 15 min de la inhalación, pero igualmente son necesarias 3 o 4 administraciones al día.

Bromuro de tiotropio

El bromuro de tiotropio es un agente anticolinérgico sintético cuaternario de acción prolongada, con una gran afinidad hacia los receptores M1 y M3. En las vías respiratorias inhibe los receptores M3 de las células musculares lisas, lo que ocasiona una broncodilatación. En los estudios in vitro e in vivo previene los efectos broncoconstrictores de la metacolina de manera dependiente de la dosis, con una duración de la acción mayor de 24 h13. In vitro muestra una afinidad parecida hacia los 3 tipos de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3), pero se disocia unas 100 veces más lentamente que el ipratropio de los receptores M1 (14,6 frente a 0,14 h) y M3 (34,7 frente a 0,26 h)14, mientras que la disociación de los receptores M2 es similar. En consecuencia, tiene una mayor duración

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