Cuerpos cetonicos

Cuando la acetil-CoA que se genera durante la β-oxidación en el hígado excede la capacidad del ciclo de Krebs, el exceso de acetil-CoA se convierte en cuerpos cetónicos. Esto ocurre en gran extensión en la diabetes no controlada (el hígado no puede usar glucosa, por lo que oxida grandes cantidades de ácidos grasos) ¿Qué hace el hígado con estos cuerpos cetónicos? ¿Cómo los aprovechan otros tejidos? ¿Qué sucede cuando circula una alta concentración de cuerpos cetónicos en sangre? Explique sus respuestas apoyándose en reacciones y/o rutas metabólicas.

Solución:        

En situaciones como el ayuno prolongado o la diabetes, en las que existe incapacidad para metabolizar glucosa es necesario obtener energía de los ácidos grasos por medio de la β-oxidación, los cuales dan como producto acetil-CoA que luego será utilizada en el ciclo de Krebs. Cuando la acetil-CoA generada durante la β-oxidación de los ácidos grasos excede la capacidad del ciclo de Krebs, se convierte en cuerpos cetónicos, a este proceso de formación de cuerpos cetónicos se le llama cetogenesis y se realiza en las mitocondrias del tejido hepático.

En esta reacción de la cetogénesis se condensan 2 moléculas de acetil CoA, formándose acetoacetil-CoA. La enzima que cataliza esta reacción es la β-cetotiolasa, una vez formado el acetoacetil-CoA una tercera molecula de acetil-CoA se condensa con este para formar el 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, conocido como HMG-CoA. La enzima que cataliza esta reacción es la HMG-CoA sintetasa. En la siguiente reacción, el HMG-CoA, por acción de la enzima HMG-CoA liasa se convierte en ácido aceto acético, también conocido como acetoacetato, y el cual vendría a ser el primero de los cuerpos cetónicos. A continuación, parte del acetoacetato formado es convertido en β-hidroxibutarato por la acción de una enzima de la membrana mitocondrial interna denominada β-hidroxibutarato deshidrogenasa, que utiliza como coenzima al NADH + H+. y asi se forma el segundo cuerpo cetónico. El acetoacetato en ocasiones se descarboxila espontáneamente formándose la acetona, que es el último de los cuerpos cetónicos que se produce.

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El hígado libera el acetoacetato y el β-hidroxibutarato que son llevados por el torrente sanguíneo a los tejidos periféricos o extra hepáticos como el corazón, el cerebro o el riñon, para ser usados como combustibles alternativos, donde son convertidos a acetil-CoA. A este proceso se le denomina cetólisis.

En el proceso de cetólisis, el β-hidroxibutarato es transformado en acetoacetato, gracias a la β-hidroxibutarato deshidrogenasa, y a partir de ahí siguen una vía común. El acetoacetato es el sustrato de la enzima 3-cetoacil-CoA transferasa, conocida como tioforasa. En la reacción catalizada por la tioforasa puede participar como donador del grupo CoA el succinil-CoA, el cual puede ser convertido a succinato, y da como resultado al acetoacetil-CoA. Este último es hidrolizado y convertido en dos moléculas de acetil CoA por acción de la tiolasa.

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(El hígado carece de 3-cetoacil- CoA transferasa, por lo cual los cuerpos cetónicos no pueden ser degradados allí, lo cual permite abastecer de estos compuestos a otros tejidos que los utilizan como fuente importante de energía)

Cuando grandes cantidades de cuerpos cetónicos van a la sangre se dice que hay cetonemia, y a los grandes niveles de estos mismos en la orina se le llama cetonuria.

La producción de grandes cantidades de cuerpos cetónicos durante la diabetes y su acumulación en la sangre produce cetoacidosis diabética (CAD), Al ser estos de carácter acido, provocan una disminución del pH, por lo cual el CAD es una acidosis metabólica. El aumento de la síntesis de los cuerpos cetónicos está relacionado con la incapacidad del ciclo de Krebs para asimilar todo el acetil-CoA que se forma en determinadas condiciones metabólicas. La cetoacidosis como estado patológico aparece cuando la velocidad de formación de los cuerpos cetónicos por el hígado rebasa la capacidad de los tejidos periféricos para utilizarlos, provocando su consiguiente acumulación en la sangre (cetonemia). Para explicar esta hay que tomar en consideración, en primer lugar, el hecho de que el paciente no está utilizando la glucosa, por lo que no habrá una correcta formación de piruvato y a la vez de oxalacetato vía carboxilación de piruvato, lo que provocará un desequilibrio entre las concentraciones de Acetil-CoA y Oxalacetato. Este desequilibrio provocará que no se dé la condensación entre el Acetil-CoA y el Oxalacetato para formar citrato, por lo que el Ciclo de Krebs se verá drásticamente disminuido, a su vez el aumento de los cuerpos cetónicos en el diabético no produce incremento de liberación de insulina por lo que no inhibe la secreción del glucagón y se mantienen activadas la lipólisis y cetogénesis, el cerebro no requiere insulina para entrada y metabolismo de la glucosa en hiperglicemia del diabético descompensado, por lo que el cerebro sigue utilizando la glucosa como fuente de energía por tanto hay glucosuria cuando se supera el umbral renal provocando también diuresis osmótica.

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