EMBARAZO Y FENILCETONURIA

INTRODUCCIÓN

La Fenilcetonuria clásica es un defecto congénito del catabolismo que se caracteriza por una ausencia casi total de actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa con elevación de la fenilalanina (aminoácido esencial para el hombre) en el plasma, que a menudo origina retraso mental, esta enfermedad fue escrita por Folleng en 1934, la cual produce trastornos en el metabolismo de la fenilalanina, este aminoácido se adquiere a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. Por las graves consecuencias neurológicas que origina, los recursos que se requieren para una terapia eficaz y el elevado número de individuos que la padecen, es sumamente importante identificarla para poder brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo, lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de Genética, dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. En el siguiente trabajo se exponen algunos aspectos de esta enfermedad relacionados con la asignatura de Genética Médica así como otros que son de nuestro interés como futuros profesionales de la salud.

OBJETIVO GENERAL

Conocer los trastornos genéticos de la Fenilcetonuria, así como el tipo de herencia, características del gen afectado y sus manifestaciones fenotípicas.

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SUMARIO

INTRODUCCIÓN

1.1 CONCEPTO

1.2 REACCIÓN BIOQUÍMICA DEL METABOLISMO DE LA FENILALANINA NORMAL Y ALTERADO

1.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE ESTA ENFERMEDAD

1.4 FRECUENCIA O INCIDENCIA EN POBLACIONES

1.5 DEFECTO GENÉTICO

1.6 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA DEL GEN

1.7 CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL GEN

1.8TIPOS DE MUTACIONES

1.9 ÓRGANOS AFECTADOS Y RELACIÓN DE ESTOS CON EL DEFECTO DE SUS FUNCIONES

1.10 EFECTO PLEIOTRÓPICO

2. EMBARAZO Y FENILCETONURIA

2.1 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

2.1.2 ¿CÓMO SE DETECTA LA ENFERMEDAD EN CUBA?

2.1.3 ¿CÓMO ES EL TRATAMIENTO?

2.1.4 DIAGNÓSTICO PRECOZ

CONCLUSIÓNES

DESARROLLO

1.1 CONCEPTO

La fenilcetonuria es un trastornos genéticos del metabolismo de la fenilalanina, aminoácido esencial para el hombre, pues se tiene que adquirir a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano, se debe al déficit de la enzima fenilalanina-hidroxilasa hepática, bloqueándose la transformación de fenilalanina en tirosina .Este efecto provoca un acumulo de fenilalanina en sangre superando los 20 mg/dL. Se hereda con carácter autosómico recesivo es decir, para desarrollar la enfermedad el niño debe heredar el gen defectuoso de los dos padres, Ese gen defectuoso no tiene efectos negativos en las personas portadoras, pero si dos portadores conciben un niño, hay un 25 % de posibilidades de que éste herede dos genes defectivos y nazca con la enfermedad.

1.2 REACCIÓN BIOQUÍMICA DEL METABOLISMO DE LA FENILALANINA NORMAL Y ALTERADO

Normalmente, la fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo,

pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina, reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2), lo cual explica el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina, pero no al inversa. La tirosina, aminoácido no esencial que se deriva de la hidroxilación de la fenilalanina, a partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas, continúa su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la síntesis de proteínas o ser degradados con fines energéticos. Cuando la fenilalanina hidroxilasa está ausente o deficiente, aumenta la fenilalanina en sangre y en otros líquidos biológicos, lo cual promueve la estimulación de la enzima fenilalanina aminotrasnferasa y la descarboxilación de la fenilalanina para formar feniletilamina, vías catabólicas secundarias de la fenilalanina, que normalmente se utilizan poco y se intensifican en esta enfermedad (figura 3).

Figura 2. Metabolismo normal de la fenilalanina

1.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE ESTA ENFERMEDAD

El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal, lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida, por lo que se producen trastornos orgánicos capaces de determinar las manifestaciones clínicas de la enfermedad, 7- 14 explicados a continuación:

El lactante afectado es normal al nacer. El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. Se calcula que un bebé no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer año.

El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros especiales.

Los vómitos pueden constituir un síntoma precoz. Los niños mayores, no tratados, presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rítmicas.

En el examen físico: Son más rubios que sus hermanos no afectados, piel blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminución de la melanina), así como olor desagradable a ácido fenilacético en la piel y orina, que ha sido comparado con el del moho.

En la exploración neurológica: Los hallazgos son inconstantes, pero la mayor parte de los niños tienen hipertonía y reflejos tendinosos exaltados; 25 % sufren convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalográficas (EEG).

La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurológicas está siendo estudiada; sin embargo, se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil- piruvio, fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de la vida, de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. Por otro lado, algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro. Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria clásica son de rara observación en los países donde se efectúan campañas de detección precoz en recién nacidos a pesar de ser genotípicamente afectados.

1.4 FRECUENCIA O INCIDENCIA EN POBLACIONES

Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos. En los Estados Unidos se reporta una incidencia de 1 x 15000 o 20000, en México de 1 x 25000. (7,8). En Cuba se ha reportado una incidencia de 1 x 50000.

El Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos se ha hecho cargo de la atención integral a los niños que padecen la enfermedad, a través de un grupo multidisciplinario (nutriólogo, pediatra, psicólogo, dietista) creado al efecto. Desde que entró en vigor el plan de vigilancia de dicha entidad, son atendidos en este servicio 37 niños procedentes de distintas provincias, de los cuales 15 fueron captados tempranamente (antes de los 4 meses de edad) y ahora muestran resultados satisfactorios; mientras que los restantes, aunque su captación fue tardía (nacieron antes de la aplicación del pesquisaje), han mejorado ostensiblemente con el inicio del tratamiento. En las provincias orientales se han diagnosticado 13 pacientes: 7 proceden de Holguín, 3 de Granma, 2 de Guantánamo y 1 de Las Tunas. Dado que la enzima implicada puede detectarse en cultivo de células de líquido amniótico, es posible establecer el diagnóstico prenatal por amniocentesis. Se plantea que ello ha sido factible con sondas de ADN, debido a la clonación del gen y a muchas mutaciones que han sido localizadas con precisión; hoy en día, esta confirmación se hace excepcionalmente, por ser una prueba costosa y compleja. En Cuba no se realiza el diagnóstico prenatal, por el momento.

1.5 DEFECTO GENÉTICO

Mutaciones con expresión recesiva del gen PAH

1.6 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA DEL GEN

El gen se encuentra en el locus 12q24.1

1.7 CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL GEN

El gen PAH se encuentra en la región q24.1 del cromosoma 12 y comprende 96 kb de DNA genómico, con 13 exones que suponen un mRNA de 2,4 kb. Hasta el momento se han identificado más de 50 mutaciones distintas en el gen PAH, la mayoría en el exón 7 (fig. 4).

Representación del gen de la fenilalanina-hidroxilasa (PAH). Los recuadros sombreados representan los distintos exones (números 1 al 13). Las principales mutaciones se indican mediante flechas. Las letras señalan el aminoácido, y los números señalan el codón en el que se produce el cambio. IVS: intrones; nt: nucleótido

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